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T细胞打肿瘤，一怕T细胞进不来，二怕进来的T细胞不干活，三怕干活的T细胞被耗竭。遗憾的是，CD8+T细胞不仅接触肿瘤后就会耗竭，耗竭的速度还飞快……

有研究发现，CD8+T细胞耗竭后仿佛失去了胞生方向，会长时间驻留在肿瘤组织内，与其他研究报道的T细胞会从肿瘤中排出截然不同。

这又是什么道理，T细胞，你为什么不走？

近期，剑桥大学团队在《科学·免疫学》杂志上发表论文，研究者们追踪了T细胞响应肿瘤抗原信号后的行为，发现扩增的CD8+T细胞竟会被直接困在瘤内，并随着时间推移耗竭。相反，调节T细胞（Treg）却能自由离开肿瘤，进入循环。

好家伙，T细胞用来识别肿瘤抗原信号机制，竟然反过来被肿瘤利用了。

论文题图

研究者们设计了一种特殊的报告小鼠（AgRSR），在小鼠T细胞受体（TCR）专属启动子上安装了报告基因、并与EYFP荧光小鼠杂交，如此就可以通过荧光蛋白来追踪对抗原产生反应的T细胞的动向。

报告小鼠设计

研究者给小鼠注射了YUMMER1.7黑色素瘤细胞，这是常用于研究免疫治疗中CD8+T细胞反应的癌细胞。分析瘤内和脾脏中的T细胞，可见表达EYFP+CD8+T细胞表达PD-1，说明EYFP可标识响应肿瘤抗原的T细胞。

可成功追踪响应肿瘤抗原信号的CD8+T细胞的扩增

随后，研究者对分选出的EYFP+T细胞进行了scRNA测序和TCR测序，以追溯T细胞在响应抗原信号后的分化情况。

从分析结果可见，来自脾脏的大多数EYFP+细胞都未扩增，而来自肿瘤的大多数EYFP+细胞是响应抗原信号后扩增出的新生力量。

但这些扩增T细胞的战斗力却明显不行。相对淋巴组织内的T细胞，来自肿瘤的抗原响应CD8+T细胞克隆细胞毒性更低、衰竭评分更高。

肿瘤中的CD8+T细胞抗肿瘤能力完全不行

在人类的肺癌数据集中，研究者们观察到了这样的现象：在血液中无法检测到的肿瘤浸润性CD8+T细胞相比能够进入血液的那些克隆亚群具有更高的衰竭评分。

在小鼠中，研究者同样观察到了耗竭T细胞局限于肿瘤内部的现象。

正常情况下，效应CD8+T细胞是可以离开肿瘤重新进入循环系统的，这已经由前人的研究证实了。那为什么这些耗竭T细胞不离开肿瘤呢？

研究者再次分析了小鼠的T细胞成分，发现虽然肿瘤和淋巴系统中都能检测到CD8+T细胞，但是EYFP+细胞却几乎只在肿瘤中检测到。

EYFP+细胞仅存于肿瘤中

由此来看，T细胞用来识别肿瘤的抗原信号系统，竟然反被肿瘤利用，成了诱捕、监禁、耗竭CD8+T细胞克隆的标签。

研究者认为，这可能是机体进化出的一种应对慢性感染时，平衡病原体管控和机体生存的机制。只是没想到肿瘤钻了这个空子，肿瘤的花招真是很多。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade2094

本文作者丨代丝雨