在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），我国歌礼制药报告了一种研究阶段新型法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂ASC42+聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)+恩替卡韦(ETV)组合疗法治疗慢性乙肝受试者12周第2期研究进展。

一种乙肝新型FXR激动剂，ASC42组合PEG-IFN+ETV，第2期12周研究

该2期研究的主要研究者是我国南方医科大学南方医院侯金林教授。研究人员介绍，ASC42，是一种新型高效选择性非甾类法尼醇X受体（FXR）激动剂。临床前研究表明，ASC42通过抑制HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为HBVRNA并降低HBV cccDNA的稳定性，可能成为一种功能性治愈HBV的新型抗病毒候选药物。

当前，聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与核苷（酸）类似物（NAs），如恩替卡韦（ETV），是慢性乙型肝炎（CHB）的主要抗病毒药物。由于ASC42、PEG-IFN和ETV具有不同的作用机制（MoA），这三种药物之间的联合使用可能会提高CHB患者的功能性治愈率。这项2期研究，旨在评估ASC42联合PEG-IFN-α-2a（PEG-IFN-α-2a）和ETV治疗慢性乙肝受试者的安全性、有效性及药代动力学（PK）。

这是一项在我国开展的多中心、随机、单盲、安慰剂对照2期研究（临床试验编号：NCT05107778）。43名慢乙肝受试者被纳入并随机分配到3个队列，他们分别接受每日口服一次（QD）10毫克ASC42（n=15）、15毫克ASC42（n=14）或匹配的安慰剂（n=14），并联合ETV（0.5毫克，口服QD）和PEG-IFN-α-2a（180微克，每周皮下注射一次）。

受试者接受以上组合疗法12周，并随访24周（仍继续使用ETV）。在12周应用该组合疗法和24周随访期间，测量血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒前基因组RNA（pgRNA）与基线的变化情况。

研究结果：在15毫克ASC42队列中，有2名受试者分别因过敏性皮炎和瘙痒的2级不良事件（AEs）退出研究，而其他受试者完成了研究。ASC42组和安慰剂队列的所有受试者，都经历了至少一次AE。总体来看，在10毫克、15毫克ASC42和安慰剂队列中，共报告了153例、146例和127例AEs，大多数AEs（94.4%）为轻度（1级）或中度（2级）。

在15毫克ASC42队列中，有1名受试者经历了肝功能损伤的3级严重AE（SAE），最终结果为恢复正常。在10毫克、15毫克ASC42和安慰剂队列中，分别有2例（2/15，13.3%）、9例（9/14，64.3%）和0例（0%）受试者报告了瘙痒的AE。10毫克队列ASC42暴露量（Cmax和AUC0-24）比15毫克队列低4倍(Cmax: 106 vs 441 [ng/ml]；AUC0-2: 733 vs 2920 [h*ng/ml])。多次给药后未见积累。在这3个队列中，治疗结束或随访期间HBV特异性生物标志物与基线相比没有显著变化。

研究结论：作为一种新型FXR激动剂，以10毫克ASC42+PEG-IFN-α-2a+ETV的12周组合疗法具有良好的安全性和耐受性，在我国慢乙肝受试者中表现出最小程度和轻度瘙痒（13.3%），安全范围为4倍，疗效生物标志物7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）抑制率（67%）优于10至50毫克的奥贝胆酸（OCA）（40.1-47.3%）。

小番健康结语：以上是歌礼制药在本届欧肝大会上提交并介绍的管道内在乙肝创新药物ASC42三联组合疗法进展（2023年6月21日至24日奥地利举行）。另外，从时间上在本届欧肝会上提交的这项三联疗法数据更早，而最近歌礼在新闻稿报道的ASC42该三联疗法数据有所更新，感兴趣的读者可以到歌礼制药查看ASC42近期新闻稿中报道的数据和结论，以歌礼制药最新公告为准。