本文来源：中华肝脏病杂志, 2024,32(2) : 173-179. 本文作者：张传辉 姚冬月 柳思琪 杨岚岚 金珍婧 肝细胞癌是一种侵袭性强、发病率及病死率高，预后较差的癌症。多数患者在确诊时就已处于肿瘤晚期而失去手术根治机会。对于晚期肝细胞癌的治疗，目前已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗，特别是以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗方案，联合治疗可形成显著的协同增效作用，已然成为未来肝细胞癌的治疗趋势。以免疫治疗为基础的联合治疗方案将贯穿晚期肝细胞癌系统治疗的全过程，有望为肝癌患者带来更好的生存获益。现就晚期肝细胞癌在一线治疗方面的最新研究进展进行综述。 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种侵袭性强，预后很差的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究署在2020年12月公布的最新数据显示，全球肝癌的年新发病例数达到了90.6万，居于恶性肿瘤的第6位，年死亡例数约为83万，居于恶性肿瘤的第3位。其中在我国肝癌的年新发病例为41万，位居第5位，而年死亡例数为39万，在肿瘤致死的病因中排名第2。我国肝癌的年新发病例及死亡病例占到了全球的近一半。由此可见肝癌是目前对人类危害程度最大的恶性肿瘤之一，而对于晚期肝癌治疗仍然面临非常大的挑战。 引起HCC的原因很多，其中最为主要的危险因素包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的慢性感染、受黄曲霉毒素污染的食物、大量饮酒、超重、2型糖尿病和吸烟等。在我国的肝癌患者中，80%会合并HBV感染，其次是HCV感染以及乙醇、非酒精性脂肪性肝炎和药物等相关因素。虽然核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]和直接抗病毒药物（direct acting antiviral agents，DAAs）的广泛应用可显著降低HCC的发生风险，但是并不能完全避免肝癌的发生。我国约有57%的肝癌患者在诊断时就已处于肿瘤晚期，并且多数晚期肝癌患者虽然经过积极治疗，但其中位生存期也只有6～9个月，而东亚其他国家肝癌患者的中位生存期仅有3～4个月。所以系统治疗在晚期肝癌患者的治疗中就会显得尤为重要，甚至是晚期肝癌患者的最后一道防线。 一、系统化疗初见端倪 早在1988年以前，就有临床医师曾尝试应用一些细胞毒药物或激素类药物来治疗HCC，但是整体收效甚微。直到1988年，在晚期肝癌的一项随机对照3期临床试验中显示，应用阿霉素与最佳支持治疗相比存在明显的生存获益。然而，受限于阿霉素的心脏毒性等问题，该方案最终未能成为一个广泛应用的标准化疗方案。虽然后续也有学者陆续开展了一些化疗药物相关的大型随机对照临床研究，但始终未能取得突破性进展。 自2007年开始，由我国学者牵头开展了一项国际多中心、开放标签、随机对照3期临床（EACH）研究，该研究共入组371例无法行手术治疗的晚期HCC患者。结果显示与单药阿霉素相比，基于奥沙利铂的FOLFOX4方案治疗组患者的中位无进展生存期（median progression-free survival time，mPFS）达到了2.93个月，而阿霉素治疗组只有1.77个月；客观缓解率（objective response rate，ORR）方面两组分别为8.15%和2.67%；而在疾病控制率（disease control rate，DCR）方面分别达到了52.17%和31.55%；同时在进一步随访7个月后分析结果显示在中位总生存期（median overall survival，mOS）方面，FOLFOX4组mOS达到了6.47个月，而阿霉素组只有4.90个月。FOLFOX4系统化疗方案在中国晚期肝癌患者的治疗中发挥着非常重要的作用。基于以上临床研究，含奥沙利铂的FOLFOX4系统化疗方案于2013年由国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）正式批准用于治疗晚期HCC，并且与索拉非尼等靶向药物相比，价格更为低廉，在当时FOLFOX4方案是中国多数晚期肝癌患者所能够承受的治疗方案之一。 二、靶向治疗打破桎梏 虽然在晚期肝癌的系统治疗方面各国学者都进行了许多临床研究，但实际上对于这部分患者的治疗仍然非常棘手，亟需更加合理有效的治疗方案。直到2007年，索拉非尼的问世，才正式开启了肝癌靶向治疗的新时代。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，目前已知血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）以及丝氨酸-苏氨酸激酶（Ras/Raf/MEK/ERK）信号传导通路与HCC的发生机制密切相关。而索拉非尼既可通过抑制VEGFR和PDGFR等多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路来抑制肿瘤细胞的增殖，从而发挥阻断和抑制的双重抗肿瘤作用。其中奠定索拉非尼主导地位的SHARP研究，是一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲的3期临床研究，旨在评估索拉非尼对晚期HCC患者的疗效和安全性。该研究自2005年3月10日开始，到2006年4月11日结束，纳入21个国家121个中心的902例患者，最终经过筛选共有602例既往未接受系统治疗的晚期HCC患者纳入临床研究并按照1∶1比例进行随机分组，其中299例患者接受索拉非尼治疗（400 mg，口服，2次/d），303例患者接受安慰剂治疗，研究直到实体肿瘤临床疗效评价标准（RECIST）评估的影像学进展、症状进展或无法耐受的毒性反应或患者死亡。研究的主要终点是OS、症状进展时间（time to symptomatic progression，TTSP），次要终点为影像学评估的疾病进展时间（time to progression，TTP）、DCR和安全性。最终结果显示索拉非尼组和安慰剂组患者mOS分别为10.7个月和7.9个月（HR = 0.69, 95% CI：0.55～0.87,P<0.001），1年生存率分别为44%和33%，索拉非尼组在生存获益方面疗效显著，死亡相关风险减少31%；在mttsp方面，索拉非尼组和安慰剂组无显著差异，分别为4.1个月和4.9个月（p = 0.77）。在次要研究终点方面，基于对影像学数据的独立性评估，索拉非尼组和安慰剂组的mttp分别为5.5个月和2.8个月（hr = 0.58, 95% ci：0.45～0.74，p<0.001)。在治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，traes）方面，索拉非尼组和安慰剂组总发生率分别为80%和52%。其中索拉非尼组多数不良反应为乏力、腹泻和手足综合征；除乏力外，研究中尚未出现4级药物相关不良反应。sharp研究的最终结果证实，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的os及ttp，且具有良好的安全性和耐受性。 sharp研究入组人群主要以欧美人群为主，为了评价索拉非尼对亚太地区晚期肝癌患者的疗效和安全性，2005年9月20日到2007年1月31日，在23个中心的亚太地区进行了一项国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲3期临床（oriental）研究。共有226例未经系统治疗的晚期hcc患者纳入研究并接受随机分组，其中索拉非尼组150例，安慰剂组76例。最终研究结果显示，索拉非尼组和安慰剂组的mos分别为6.5个月和4.2个月(hr =" 0.68，95% CI：0.50～0.93，P = 0.014）;mTTP分别为2.8个月和1.4个月（HR = 0.57，95% CI：0.42～0.79，P = 0.000 5），索拉非尼组的mOS和mTTP均显著优于安慰剂组。以上两项研究证实索拉非尼对不同地域、不同种族的肝癌患者均存在显著临床获益。索拉非尼也由此奠定了HCC靶向治疗的基石，作为肝癌治疗史上的突破性进展和里程碑，从而开启了晚期肝癌系统治疗的新篇章。在索拉非尼问世后的近十年时间里，肝癌的靶向治疗一直没有取得太大突破。直到2017年在美国临床肿瘤学会（American" society of clinical oncology，asco）大会上公布了reflect研究的相关结果，仑伐替尼一举改写了晚期肝癌一线治疗的格局。仑伐替尼作用机制同索拉非尼类似，是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，其作用靶点为vegfr1-3、fgfr1-4、pdgfrα、kit和ret。reflect研究是一项全球多中心、随机、开放标签的3期非劣效性研究，用于比较仑伐替尼和索拉非尼对一线治疗不可切除肝细胞癌（uhcc）患者的有效性和安全性。该项研究数据来自20个国家的154所中心，经筛选后共入组954例患者，并按照1∶1比例进行随机分组，其中478例接受仑伐替尼治疗（体质量≥60 kg，12 mg，口服，1次 d；体质量<60 kg，8 mg，口服，1次 d），476例接受索拉非尼治疗（400 mg ，口服，2次 d）。研究主要终点是os，次要终点为pfs、ttp、orr和安全性。研究结果显示仑伐替尼组及索拉非尼组的mos分别为13.6个月和12.3个月（hr =" 0.92，95 % CI：0.79～1.06），达到了非劣效终点；基于改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）评估，mPFS分别为7.4个月和3.7个月（HR = 0.66，95% CI：0.57～0.77，P<0.000 1）；mTTP分别为8.9个月和3.7个月（HR = " 0.63，95% ci：0.53～0.73，p<0.000 1）；orr分别为24.1%和9.2%（or =" 3.13，95% CI:2.15～4.56，P<0.000 1）。仑伐替尼组所有的次要终点均显著优于索拉非尼组。在2017年中国临床肿瘤学会（Chinese" oncology，csco）学术年会上公布了reflect研究中国患者的亚组数据，中国亚组数据显示与索拉非尼相比，仑伐替尼组mos显著延长了4.8个月（15.0个月与10.2个月），同时死亡风险降低了27%（hr =" 0.73），其中HBV相关肝癌患者mOS延长5个月（14.9个月与9.9个月）；此外，仑伐替尼组和索拉非尼组的mPFS分别为9.2个月和3.6个月；mTTP分别为11.0个月和3.7个月；ORR分别为21.5%和8.3%。在中国亚组中以上3个次要研究终点仑伐替尼均显著优于索拉非尼，较索拉非尼提高了2倍以上。在TRAEs方面，仑伐替尼最常见的不良事件多数为高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体质量减轻（31%），REFLECT研究是自索拉非尼问世10年以来唯一在晚期肝癌一线治疗中取得阳性结果的研究，其主要终点OS不劣于索拉非尼，次要终点PFS、TTP、ORR均显著优于索拉非尼。基于该项研究所取得的卓越疗效，仑伐替尼于2018年先后在日本、美国、中国和欧洲一些国家获批用于uHCC的一线治疗。" 受索拉非尼等分子靶向药物的鼓舞，在国产新药研发方面，由中国学者牵头进行自主设计和组织开展的临床研究目前业已取得突破和成功。其中在2020年asco大会上公布了一项随机、开放标签、平行对照、多中心的2 3期（zgdh3）研究，在全国共招募了668例意向治疗人群（itt集），按照1∶1比例进行随机分组，其中有659例纳入全分析集（fas）,分别给予多纳非尼（n =" 328，200 mg，口服，2次/d）或索拉非尼（n = 331,400 mg,口服，2次/d），直至疾病进展（PD）或发生不可耐受的毒性，研究主要终点为OS。结果显示在FAS集中，两组的mOS分别为12.1个月和10.3个月（HR = 0.831，95%CI：0.699～0.988，P = 0.024 5），在ITT集中，两组mOS分别为12.0个月和10.1个月（HR = 0.839，95%CI：0.706～0.996，P = 0.030 9），无论在FAS集还是在ITT集中差异均有统计学意义。在FAS集中mPFS分别为3.7个月和3.6个月（HR = 0.909，95% CI：0.763～1.082，P = 0.057 0）；ORR分别为4.6%和2.7%（P = 0.244 8），mPFS与ORR差异均无统计学意义。在AEs发生率方面，两组3级或以上的发生率分别为57%和67%，多纳非尼组要低于索拉非尼组。该项研究证实多纳非尼与索拉非尼相比，能够显著改善OS，达到了优效结果，且具有较好的安全性和耐受性，目前已在国内获批用于晚期肝癌患者的一线治疗。与欧美等国家相比，我国肝癌患者群体更加复杂，ZGDH3研究纳入的患者中有90%伴有HBV感染、73%伴门静脉侵犯和/或肝外转移。其中ECOG" ps评分为1分和child-pugh b级比例较高，这些复杂的因素更为加剧了我国肝癌的治疗难度，同时这也是中国肝癌患者的整体缩影。而像多纳非尼这类新药正是在这样具有代表性的人群中，展现出较好的生存获益，由此为我国晚期肝癌患者提供了新的治疗选择和希望。 三、免疫治疗朝气蓬勃 由于肝脏具有非常复杂的微环境，为了避免自体免疫反应和慢性炎症所导致的肝脏损伤，其作为免疫调节器官具有特殊的免疫耐受性，可通过阻断T细胞的活化来保护肝脏。当肝细胞发生癌变时，肿瘤细胞则会高表达程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）的配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1；PD-L2），使得肿瘤微环境中的PD-1通路持续激活，T细胞对肿瘤的免疫监视功能被抑制而无法有效杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤细胞实现免疫逃逸。PD-1及其配体（PD-L1、PD-L2）和细胞毒性T细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等调控因子的表达上调与肿瘤免疫逃逸的发生密切相关，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)则可靶向PD-1/PD-L1 (PD-L2)和CTLA-4，解除对T细胞的抑制而发挥免疫杀伤作用。虽然靶向治疗可显著延长晚期HCC癌患者的总生存期，但整体效果仍不令人满意，近年来随着ICIs在临床的广泛应用，成功打开了肿瘤免疫治疗的新局面，从2017年开始在肝癌领域以ICIs为代表的免疫治疗方案也一举打破了分子靶向药物的单一治疗格局。 ICIs最初用于肝癌是在2012年开展的一项多中心、开放标签、多队列的1/2期（CheckMate 040）研究，该项研究主要评估纳武利尤单克隆抗体（简称单抗）或以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期HCC患者的疗效与安全性。得益于该项研究良好的安全性和生存获益，纳武利尤单抗于2017年在美国获批单药用于晚期肝癌的二线治疗，使之成为全球第一个获批用于肝癌的PD-1抑制剂；同时基于该项研究，在2018年纳武利尤单抗被欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）推荐用于晚期肝癌的一线治疗。CheckMate 040研究也由此开创了肝癌免疫治疗的先河，为后续ICIs在肝癌领域开展相关临床研究奠定了基础。同时为了进一步评估纳武利尤单抗单药用于一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，研究者于2016年开展了纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、多中心、开放标签的3期临床（CheckMate 459）研究。该项研究共入组743例患者，按照1∶1比例随机分为纳武利尤单抗组（n = 371，240 mg，静脉滴注，2周1次）和索拉非尼组（n = 372，400 mg，口服，2次/d），研究主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR以及不同PD-L1表达状态亚组的疗效。在经过最少随访22.8个月后，最终结果显示纳武利尤单抗组mOS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（HR = 0.85，95% CI：0.72～1.02，P = 0.075），mOS并没有达到所预设的统计阈值（预设HR = 0.84，P = 0.05）；在次要研究终点mPFS方面分别为3.7个月和3.8个月（HR = 0.93，95% CI：0.79～1.10），差异没有统计学意义；ORR分别为15%和7%，纳武利尤单抗组ORR高于索拉非尼组。但由于CheckMate 459研究并没有达到所预设的终点，在2019年的ESMO临床实践指南中取消对纳武利尤单抗一线单药的推荐，只是放到了二线的位置。虽然该项研究并没有达到所预期的结果，但仍不失一项划时代的临床试验，这是第一个采用ICIs单药与索拉非尼头对头的3期临床研究，通过该项研究也可以看出ICIs单药的疗效并不劣于索拉非尼，并且在安全性方面要优于索拉非尼，故2023美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）肝癌指南把纳武利尤单抗列为Child-Pugh B级肝癌患者的一线治疗。 此外，在2016年还开展了一项多中心、非随机、开放标签2期（KEYNOTE-224）研究。研究共入组了104例既往接受索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的晚期HCC患者，所有患者均接受帕博利珠单抗（200 mg，静脉滴注，3周1次）治疗。研究主要终点为ORR，次要终点为缓解持续时间（duration of response，DoR）、DCR、TTP、PFS、OS以及安全性和耐受性。结果显示ORR为17%（18/104），DCR为62%（64/104）；DoR尚未达到；TTP为4.9个月（95% CI：3.9～8.0）；mPFS 4.9个月（95% CI：3.4～7.2）；mOS为12.9个月（95% CI：9.7～15.5）；12个月的PFS率为28%（95% CI：19～37）；12个月的OS率为54%（95% CI：44～63）。该研究1/2级TRAEs发生率为47%（49/104），3级24%（25/104），整体上安全可控。该项研究显示帕博利珠单抗对经索拉非尼治疗疾病进展或不耐受的晚期肝癌患者，可提供安全有效的临床获益。同时为了进一步评估帕博利珠单抗单药对晚期肝癌初治患者的疗效，研究者又在2018年继续开展了队列2的单臂研究，共入组51例未经系统治疗的晚期HCC患者，所有患者均接受帕博利珠单抗（200 mg，静脉滴注，3周1次）治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DoR、DCR、TTP、PFS、OS以及安全性和耐受性。最终随访结果显示ORR为16%（95% CI：7～29)；mDoR为16个月；DCR为57%（95% CI：42～71)；mTTP为4个月(95% CI：3～9)；mPFS为4个月（95% CI：2～8)；mOS为17个月（95% CI：8～23)；12个月PFS率28%；12个月的OS率58%。在安全性方面，TRAEs共28例（占55%），多数为1/2级。该队列研究结果证实帕博利珠单抗单药用于既往未经系统治疗的晚期HCC患者，可表现出持久的抗肿瘤活性和颇具希望的总生存期。正是基于该研究结果，在2022年NCCN肝癌指南中，将帕博利珠单抗单药作为2B类证据列入一线治疗的其他推荐方案。 尽管越来越多的研究表明ICIs单药治疗在部分晚期肝癌患者中取得了不俗疗效，但仍没有表现出非常卓越的生存获益。ICIs单药治疗有效率相对偏低，这可能与肿瘤缺乏抗原呈递、浸润免疫细胞数量少、免疫检查点分子上调等因素有关。但免疫治疗相较于靶向药物其毒性反应小，或许更适合用于对靶向治疗不耐受的患者。 四、联合治疗相得益彰 基于目前靶向药物及ICIs用于晚期HCC的相关临床研究，虽然靶向和免疫治疗跟常规化疗方案相比较在生存获益方面有较大进步，但ICIs单药方案在aHCC一线治疗中并未显著优于索拉非尼，在二线治疗中的生存获益也相对有限。因此，为了提高免疫治疗在晚期肝癌中的效果，后续逐步开展了多项联合治疗的临床研究，以期进一步验证联合治疗是否可形成显著的协同增效作用。 在2018年开展了一项全球多中心、开放标签、随机对照3期临床（IMbrave 150）研究。研究的主要终点是OS以及独立审查机构根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点为独立审查机构根据RECIST v1.1和HCC mRECIST评估的ORR。该项研究共纳入501例无法切除且未经系统治疗的晚期HCC患者，按照2∶1的比例进行随机分配，其中336例接受阿替利珠单抗（1 200 mg，静脉滴注，3周1次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉滴注，3周1次），165例单用索拉非尼（400 mg，口服，2次/d）。在进行中位随访8.6个月后分析结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的HR=0.58（95% CI：0.42～0.79，P