作者：吴秀秀 王娟 金艳坤 林隆 邱小建 张杰 王婷

第一作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科

通信作者：王婷，首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 吴秀秀, 王娟, 金艳坤, 等. 支气管镜介入治疗肺毛霉病伴主支气管闭塞1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 550-553. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231124-00338.

摘要

肺部毛霉感染是毛霉病中最常见的感染类型之一，其中气管支气管肺毛霉病以累及气管支气管树为主要表现，病变可侵及气道黏膜、肌层，进而破坏软骨，具有发病急、进展快、病死率高等特点，临床治疗具有挑战性。本文报道1例肺毛霉感染并发左主支气管闭塞患者的诊治过程，在以两性霉素B静脉注射联合泊沙康唑口服混悬液为主的全身治疗基础上，患者先后经历了多次支气管镜下介入治疗，包括镜下局部灌注两性霉素B、球囊扩张以及硅酮支架置入等，经过4个月的综合治疗，疗效满意。本文旨在阐明支气管镜介入治疗在肺毛霉病综合治疗过程中具有重要作用，特别是可以避免因阻塞性肺炎进展导致的死亡。

正文

患者女，45岁，主因“喘憋、发热2个月余”于2023年6月9日入院。患者2个月余前无明显诱因出现喘憋，伴低热，体温37.5 ℃左右，外院胸部CT提示“双肺炎症、左侧主支气管及叶支气管走形区软组织影”，支气管镜检查见左主支气管狭窄、管腔闭塞，见黄色脓苔样坏死物覆盖，肺泡灌洗液宏基因组测序（Macrogenomic sequencing，mNGS）检出米根霉菌（毛霉科，根霉属）。当地医院给予艾沙康唑全身治疗、两性霉素B雾化吸入及镜下喷洒治疗，2周后患者出现高热，复查胸部CT见左肺完全不张，病情进展。遂转诊至上级医院，再次行支气管镜检查见“左主支气管可疑坏死物阻塞管腔”，侧壁黏膜活检病理提示“支气管黏膜慢性炎，伴坏死及肉芽组织形成，坏死物中见大量真菌菌丝”，灌洗液mNGS再次检出米根霉菌。考虑气管镜介入治疗出血风险大，遂转诊至我院。患者既往有反复糖尿病酮症酸中毒病史。个人史及家族史无特殊。入院体检：体温38.5 ℃，脉率78次/min，呼吸频率20次/min，血压128/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），外周血氧饱和度96%（不吸氧），意识清楚、精神可，左肺未闻及呼吸音，右肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。余未见明显异常。入院后实验室检查：血常规回报白细胞13.24×109/L、中性粒细胞11.33×109/L、血红蛋白109 g/L、血小板392×109/L；血C反应蛋白140.48 mg/L，尿酮体（-），空腹血糖7.48 mmol/L，D-二聚体1.74 mg/L。结合外院气管镜下表现，考虑支气管管腔内菌体阻塞，拟于支气管镜下取出菌体，并做好预防大出血准备。患者入院第3天在行支气管镜检查前自行咳出灰黄色坏死物一块（图1），胸部CT提示左肺多发结节影（图2），于2023年6月14日行首次支气管镜探查，镜下见左主支气管内黏稠絮状物阻塞管腔，吸引后见左主支气管黏膜弥漫充血肥厚，管腔狭窄（图3）。

图1 患者支气管镜检查前自行咳出毛霉丝体

图2 胸部CT（2023年6月12日）可见左肺多发结节影

图3 支气管镜下可见左主支气管远端黏膜弥漫充血肥厚，管腔狭窄闭塞

图4 支气管镜下球囊扩张的管腔狭窄处

图5 球囊扩张后胸部CT（2023年6月26日）可见左肺结节影吸收好转

图6 胸部CT（2023年7月14日）可见左主支气管狭窄致左肺不张、阻塞性肺炎

图7 支气管镜下可见硅酮支架上缘位于左主支气管中上段

图8 支气管镜下可见支架下缘，左上叶（黑色箭头）及左下叶背段开口部分遮挡

图9 胸部CT（2023年9月27日）可见硅酮支架置入后左肺病变基本吸收

图10 胸部CT（2023年9月27日）可见硅酮支架维持左主支气管管腔通畅（红色箭头）

图11 胸部CT（2023年11月14日）可见支架周围左主支气管壁炎症明显改善（红色箭头）

图12 支气管镜下可见支架下缘侧孔，左上叶开口完全暴露（黑色箭头）第一阶段治疗：采用镜下灌注两性霉素B联合全身治疗方案。镜下吸痰后局部灌注（10 mg两性霉素B溶于100 ml氯化钠溶液，左全肺灌注，2次/周）和雾化吸入（10 mg两性霉素B溶于灭菌注射用水雾化吸入，2~3次/d）。两性霉素B静脉滴注（起始剂量5 mg/d，逐渐加量至30 mg/d，灭菌注射用水溶解后溶于500 ml葡萄糖溶液，避光缓慢滴注大于6 h），同时给予泊沙康唑口服混悬液［10 ml（400 mg），2次/d］。治疗过程中给予碳酸氢钠碱化尿液，未出现肾毒性；患者低钾血症明显，血钾最低2.5 mmol/L，持续口服及静脉补钾治疗；皮下注射胰岛素控制血糖，监测血糖波动较大（空腹血糖1.94~17.76 mmol/L）；期间复查支气管镜发现左主支气管痰栓反复阻塞，远端管腔狭窄进行性加重，近乎闭塞，狭窄段长约2 cm。第二阶段治疗：为改善患者管腔闭塞情况，此阶段以左主支气管球囊扩张维持治疗为主。患者于2023年6月25日接受第一次支气管镜下球囊扩张术，考虑到毛霉对管壁周围血管可能存在侵犯，术中扩张时缓慢增加压力，最大直径至10 mm（图4），管壁轻微撕裂，未见明显出血，扩张后左上下叶暴露，远端见大量脓性分泌物并予充分吸引治疗。此后间断球囊扩张，同时延续第一阶段治疗。经过2个月治疗，患者左侧主支气管黏膜充血水肿逐渐改善，体温持续正常，复查胸部CT示左肺病变较前吸收好转（图5），尝试调整镜下治疗频率，由2次/周逐渐降至1次/周。然而，随着治疗频率的降低，患者左主支气管管腔反复回缩狭窄，球囊扩张治疗效果未能长时间维持，患者因痰栓阻塞再次出现高热，胸部CT示左肺再次不张、阻塞性肺炎（图6）。第三阶段治疗：为保留左肺功能，经充分讨论，启动第三阶段的局部支架治疗。于2023年9月20日行气道支架置入术：推送硬镜到左下叶支气管，置入支架（硅酮支架10 mm×50 mm），球囊辅助扩张，支架上缘平齐隆突，但支架下缘位于左下叶开口处，遮挡左下叶背段及左上叶支气管开口，在尝试向上调整过程中支架脱出，由于狭窄段黏膜撕裂严重，中止手术。2023年9月25日再次行支架置入术，由于患者狭窄段位于左主支气管远端，狭窄段约2 cm，为避免支架再次脱出，本次调整支架尺寸为 10 mm×35 mm，且尽量往远端放置。此次置入支架的上缘位于左主支气管中上段（图7），但支架下缘仍然位于左下叶开口。后经多次气管镜下微调支架位置，下叶支气管开口完全暴露，远端管腔通畅，左上叶支气管开口孔样暴露（图8），可维持引流。术后患者一般情况良好，无发热，痰可自行咳出，复查胸部CT提示左肺病变基本吸收（图9），支架位置良好（图10）。经过4个月治疗，患者顺利出院，为避免复发，嘱患者控制血糖，继续使用泊沙康唑口服混悬液及两性霉素B雾化吸入治疗。出院后患者体温持续正常，术后1个月复查胸部CT示左肺病变完全吸收，左主支气管周围炎症明显改善（图11），支气管镜检查可见支架上下缘光滑，无肉芽组织增生，但支架下缘再次完全遮挡左上叶开口，为避免患者痰液引流不畅、左上叶肺不张，遂取出支架，于侧壁开孔2个，再次于原狭窄处置入支架，并通过镜下调整支架位置，使得左上叶开口完全暴露，左下叶背段开口大部分暴露（图12）。术后患者痰液引流通畅，无发热、胸闷，治疗效果满意，嘱患者每1~2个月复查支气管镜，考虑患者有糖尿病高危因素，建议长期口服泊沙康唑治疗。

讨论

肺毛霉病是一种由毛霉感染引起的罕见的机会性感染真菌病，具有致命性［1］，多见于恶性血液病或器官移植等免疫抑制人群及糖尿病患者［2］，因早期诊断困难且目前抗毛霉药物活性有限［3］，国内外报道病死率高达40%以上［4, 5, 6］。糖尿病被认为是该病的主要危险因素，尤其是血糖控制不佳或合并酮症酸中毒的患者［1，4］，其易患机制主要与高糖及酸中毒引起的内环境改变有关［7］。毛霉组织破坏力极强，侵蚀肺血管可引起大咯血，侵及气管支气管可导致管腔黏膜充血水肿、管腔狭窄，甚至塌陷闭塞，单纯全身药物治疗效果不佳且疾病进展迅速［8］，临床治疗棘手。对于这类毛霉感染患者，如何进行个体化治疗，特别是如何利用呼吸介入手段联合药物治疗改善患者预后，值得我们深入探讨。本病例是一位糖尿病反复酮症酸中毒患者，诱发支气管肺毛霉感染，反复肺不张、阻塞性肺炎，经全身治疗联合多种支气管镜介入治疗后，最终获得满意疗效。现分享该患者的诊治经验及思考，以探讨支气管镜介入治疗在肺毛霉病治疗中的价值。肺毛霉病综合治疗的成功离不开四个关键要素：早期明确诊断，改善诱发感染的宿主因素，外科手术切除感染病变以及及时有效地抗真菌治疗［9］。在上述四种因素中，本例患者组织病理学检查有真菌感染证据，多次行mNGS检查均检出米根霉菌，肺毛霉病诊断明确。宿主因素方面，患者既往反复糖尿病酮症酸中毒，住院期间通过饮食、运动及皮下注射胰岛素控制血糖。因此，本病例治疗的重点在于抗真菌药物的使用和左主支气管感染病灶的干预。如何制定更好地抗真菌治疗方案，以及是选择外科手术还是支气管镜下介入治疗来处理左主支气管狭窄，是我们介入团队及患者面临的两个重要选择。两性霉素B脂质体由于其在安全性和有效性方面的优势，已被推荐为毛霉病治疗的首选药物，而新型的三唑类口服抗真菌药艾沙康唑或泊沙康唑可作为毛霉病挽救性治疗或降级治疗的选择药物［1，6，9, 10］。传统治疗药物两性霉素B由于存在肝肾毒性、低钾血症等常见不良反应，临床医生在选择时往往有所顾忌，但因其价格便宜、易于获得，且研究证实两性霉素B局部给药可作为抗真菌治疗的辅助性手段［11, 12］，因此仍然具有临床适用性。结合本例患者的经济状况，我们最终选择了国产两性霉素B（5 mg/支），采用静脉滴注+雾化吸入+支气管镜下灌注的联合治疗方案，取得了较满意的疗效，同时用药期间（静脉总剂量累计约2.5 g）也未出现剂量累积相关的毒副作用，为此类患者临床药物的选择积累了经验。毛霉感染侵犯中央气道会导致管腔狭窄甚至闭塞，气管镜下可表现为炎性浸润、糜烂溃疡、肉芽增生和假膜坏死等［13］。本例患者左主支气管受累，局部管腔进行性狭窄，远端脓性分泌物无法排出，治疗初期我们采用气管镜下球囊扩张改善狭窄，维持痰液引流，同时联合局部两性霉素B灌注治疗。但经反复镜下球囊扩张治疗后管腔却无法维持，管腔塌陷几近闭塞，反复的阻塞性肺炎可能导致病情再次恶化，使前期治疗功亏一篑。下一步的治疗方案有两种：（1）外科手术切除左肺；（2）硅酮支架置入。既往研究报道硅酮支架治疗良性气道狭窄具有较好的有效性和安全性［14, 15, 16］，但本例患者狭窄严重，术中推送硬镜过程中发生撕裂出血的风险高，且狭窄位置位于左主支气管远端延伸至左上下叶开口处，最窄处长度约2 cm，放置支架后很难保证上下叶支气管开口充分暴露，远期肉芽组织增生问题在所难免。目前国际指南推荐对于孤立的肺内病变或仅累及单叶的肺内病变，应尽早尽可能手术清除［1］，本例患者左主支气管受侵犯，累及整个左肺，考虑到外科手术创伤大，患者血糖控制差，发生吻合口瘘风险高，经充分讨论，最终决定采取硅酮支架置入方案。因狭窄位置特殊，支架放置后左上叶难以实现充分暴露，遂再次取出支架，于侧壁开孔后重新置入支架，并通过镜下调整支架位置实现左上下叶开口充分暴露。经治疗，患者临床症状好转，肺部病变影像学完全吸收。本文报道了1例肺毛霉感染合并左主支气管闭塞患者的诊疗过程，在历时4个月的治疗过程中，经前期吸痰维持引流，中期球囊扩张维持管腔，后期在管腔无法维持后又置入硅酮支架，最终获得了满意疗效。与其他肺毛霉病患者治疗不同的是，该患者在全身药物治疗基础上，根据疾病变化联合了多种支气管镜下介入治疗，这是患者最终获得相对满意预后的关键。因此，该病例也为肺毛霉病患者的综合治疗带来新的启示：对于并发气管支气管毛霉病患者，在外科手术受限的情况下，除积极有效地抗真菌治疗外，还应充分重视支气管镜下介入治疗的价值，这样可能会给患者带来更大的获益。参考文献（略）