2022年欧肝会（EASL2022）落下帷幕不久，我们除关注一些可显著降低乙肝表面抗原水平的在研乙肝新药进展外，还更关心是否有直接或间接可以影响乙肝病毒复制模板，俗称共价闭合环状DNA（cccDNA）的候选药物。接下来，我们就要从乙肝病毒的生命周期说起。

乙肝欧肝会更新过半，简评cccDNA，基因组编辑尚处发现或临床前

乙肝病毒生命周期，目前已被科学家探索到的有，结合以及附着、渗透或进入步骤、生物合成、病毒核衣壳组装和分泌，进而正在开发病毒进入抑制剂，又可以细分为病毒结合受体NTCP和HSPG；cccDNA抑制剂，以阻止cccDNA产生；表观药物，以抑制乙肝病毒RNA合成；内质网抑制剂，以阻止乙肝病毒衣壳组装；分泌蛋白抑制剂，以阻止乙肝病毒粒子分泌等。

硝唑尼特 (NTZ) 是一种潜在cccDNA抑制剂，在本届欧肝会上，其2期临床开发未达到主要和次要终点而提前终止。目前，功能性治愈HBV的研究重心，基本都放在让乙肝表面抗原持久丢失方向，以进一步证明相关新机制候选药物的开发前景。

要损伤到cccDNA，以治愈HBV是最理想的HBV药研目标，但想一步到位研究出此类新药相当困难。以目前科学水平，可以直接消除cccDNA的潜在方法是cccDNA基因组编辑法，这类靶点开发的化合物，尚处在发现或临床前阶段，主要面临的技术路径问题是交付和脱靶效应；

从抑制cccDNA合成或调节方向，宿主依赖性cccDNA因子是潜在靶点，这类靶点的化合物也处在发现或临床前，主要面临的问题是不良反应；以HBc的降解抑制cccDNA的扩增与合成，并在cccDNA本身的结构中发挥作用为方向，HBV衣壳组装调节剂（CAMs）是潜在靶点，相关化合物也有许多在2022年欧肝会上发表最新的研究进展，这类候选药物已有许多处在临床开发阶段，主要面临的问题是还不了解它们的长期反应。

从cccDNA抗病毒破坏的免疫反应变化方向，免疫介导的聚乙二醇化干扰素-α是潜在靶点，并且很早已获得全球认可，但这类候选药物最常见问题是所带来的不良反应；从针对cccDNA转录的抑制方向，染色质修饰剂是潜在靶点，目前，基于这类靶点的候选药物有在临床前或临床开发中，它们主要面临的问题是，cccDNA的特异性、带来的不良反应和潜在长期有效性。

目前，常规的乙肝创新药开发，无非是两条主要路径，分别为靶向免疫系统和直接作用乙肝病毒生命周期其他步骤。从几年欧洲肝脏学术年会可见，科学家已经越来越多地将新型靶向免疫疗法联合新型直接抗病毒疗法来实现功能性治愈HBV。

小番健康结语：通过简单介绍，再回顾本届欧肝会上已发表的慢乙肝新药最新进展，我们比较熟悉可以影响cccDNA的靶点，应当是衣壳组装调节剂（衣壳抑制剂）。干扰素也是一个可以影响cccDNA的方向，但所带来的不良反应可见，未来开发前景，应当是开发出耐受性更佳的干扰素。

cccDNA基因组编辑，没有出现在本届肝脏年会上，相关化合物仅在发现或临床前研究中。目前，对HBV衣壳组装调节剂的长期反应尚未可知，相关候选药物也在临床前、人体1期、2期和3期积极进行临床研究中以评价有效性和安全性。

通过对HBV生命周期和新颖作用机制介绍，我们大致可以了解在本届欧肝学术年会上，哪些候选药物具有影响cccDNA的潜力，开发出靶向并清除cccDNA已有哪些技术路径，处于什么阶段以及所面临的问题。