在今年法国巴黎举行2023年全球肝炎峰会上（GHS-2023），研究人员以口头陈述方式介绍了Replicor公司研发的在研乙肝/丁肝新药REP 2139-Mg（皮下注射）的最新临床开发进展。

乙肝/丁肝GHS-2023，REP2139-Mg联合TDF，HDVRNA和HBsAg下降

研究课题：REP 2139-Mg联合富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗慢性丁肝和失代偿期肝硬化患者的安全性和有效性（已于今年4月28日在GHS-2023大会口头陈述）。

研究人员表示，慢性丁肝（CHD）是最严重的慢性病毒性肝炎之一，尽管已经对HBV治疗，但通常会观察到纤维化进展为肝硬化的情况。全球尚未批准对患有代偿期肝硬化的CHD患者采取抗病毒疗法。如果进展到失代偿期肝硬化，肝移植是唯一的选择。

在以往研究中，对因HDV引起的代偿期肝硬化使用REP2139-Mg通常具有良好的安全性。核酸聚合物（如REP2139）对HBV/HDV具有双重活性：此类新机制候选药物能够阻止HBV SVP从cccDNA或整合的HBVDNA组装，并阻止HDV SVP的包络。与HDAg的直接相互作用可能驱动观察到对HDV的上游抗病毒活性。

在已完成的2期临床开发证明了其对HBV和HDV的持久效果，具体可以通过两项试验深入了解，分别是在REP 401研究（针对HBV单一感染，治疗后5.3年）：该研究中78%的患者免疫力得到控制，肝功能正常，肝脏僵硬度降低和或正常化，HBV功能性治愈率高达56%。

在REP 301研究中（针对HBV/HDV感染，治疗后7.4年）：64%（7/11）HDVRNA水平检测不到，肝功能正常，肝脏僵硬度降低和或正常化。HBV功能性治愈有4名，部分治愈有3名。

随后Replicor公司启动了一项同期用药计划，具体是在符合条件的受试者中同期使用REP 2139-Mg（RCAP，临床试验编号：NCT05683548）。这些受试者指以前对pegIFN、blevirtide和lonafarnib治疗失败的HBV/HDV患者。HBV/HDV失代偿期肝硬化，患有代偿期或失代偿期肝硬化的HBV患者。

当前全球各地区入组率：法国（18名，来自8个中心）——本研究提交的失代偿患者现有数据——以色列（1名，1个中心）、奥地利（3名，1个中心）、土耳其(4名，1个中心)、意大利(4名，1个中心)、德国（1名，1个中心）、澳大利亚（1名，1个中心）、加拿大（1名，1个中心）。

该同期计划目标是，评估REP2139-Mg对失代偿期肝硬化患者的有效性和安全性。所有受试者均接受计划时间为48周治疗：REP 2139-Mg 250 mg QW SC；TDF 245mg QD PO；在基线时收集临床和生物数据，前4周每周收集一次，然后每个月收集所有患者数据。

结果表明，没有血液学方面副作用，没有观察到ALT复发，没有与REP2139-Mg有关的一般副作用。该研究结论：在失代偿期肝硬化患者中，皮下注射（SC）REP 2139-Mg通常具有良好的耐受性和安全性。新的安全包络有可能将REP 2139-Mg的使用范围扩大到所有HBV和HBV/HDV患者；

观察到HDVRNA和HBsAg的下降，这一现象复制了在CHD代偿期肝硬化和以前临床试验中看到的一致下降结论。缺乏ALT/AST耀斑可能反映了肝硬化肝脏免疫状态的改变。将耀斑活动与REP2139的直接暴露脱钩。在失代偿期肝硬化患者中，功能性治愈HBV和HDV是可能的。

小番健康结语：近一年来，Replicor公司已启动同期用药计划（REP2139-Mg），以满足那些对现有疗法失败面临无药可用因HBV/HDV感染引起的失代偿期肝硬化患者。

药物研发技术方面，REP2139是一种核酸聚合物（NAP），核酸聚合物指寡核苷酸，它是通过独立于序列的寡核苷酸特性来发挥其生物效应。含有硫代磷酸酯修饰的NAP聚合物（其中非桥接氧被硫取代）有能力沿着暴露的两性α螺旋的暴露疏水表面退火并阻止构象变化。

作用机制方面，REP2139-Mg是通过直接和HDAg相互作用来抑制HDV复制，并通过抑制DNAJB12介导包络作用来阻断HDV释放。