在2023年第32届亚太肝脏研究协会年会（APASL），多位研究人员发表了有关乙肝病毒生命周期以及直接或间接抗病毒疗法的药物开发新认识。以下是来自在本届亚肝会中，两位临床专家点评。

乙肝APASL2023，研究人员介绍，开发在研直接或间接新药靶点前景

来自中国台湾医学院微生物学系Hung-Chih Yang教授在APASL2023发表了题为：HBV生命周期及直接和间接病毒治疗的主要靶点。尽管目前抗病毒疗法取得了进展，但慢性乙肝（CHB）仍是一种无法治愈的疾病。了解HBV生命周期有助于确定作为直接抗病毒疗法目标的关键步骤。此外，在控制HBV方面，靶向先天免疫和适应性免疫有很大贡献，因此，揭示针对HBV的抗病毒免疫调节机制对开发新型间接疗法至关重要。

与受体NTCP结合后，HBV进入肝细胞并进行脱衣（壳）。HBV部分双链松弛的环状DNA被转运到细胞核，并通过宿主DNA修复机制转变为外显的共价闭合环状DNA（cccDNA）。然而，双链线性HBVDNA基因组的一小部分被整合到宿主染色体上。HBV cccDNA形成小染色体，是复制模板，而整合的HBVDNA是复制缺陷的，但仍能持续产生HBV表面蛋白。

四种病毒RNA，包括前基因组RNA（pgRNA）、Pres和S mRNA以及X mRNA，由cccDNA转录。pgRNA表现出双重功能，是逆转录生成rcDNA的复制模板，以及核心蛋白和聚合酶的翻译。组装后的包膜被包裹在多泡体中，但包膜蛋白也在后ER/前Golgi膜中组装成空的亚病毒颗粒，这是乙肝表面抗原（HBsAg）分泌的主要来源。

目前，除了抑制HBV聚合酶的核苷（酸）类似物（NAs）外，一系列直接针对上述步骤而开发的新型抗病毒疗法正在发展，包括针对病毒进入、衣壳组装、cccDNA或其转录活性、病毒DNA和HBsAg分泌。

间接抗病毒疗法方面，由于CHB导致抗病毒适应性免疫衰竭，因此，也在探索间接疗法以刺激模式识别受体来提高先天免疫力，或通过靶向免疫检查点分子恢复衰竭的T细胞免疫力，总而言之，直接和间接抗病毒药物正在开发中，其中一些显示出有希望的结果，将为HBV治愈铺平道路。

来自杜克新加坡国立大学医学院的Antonio Arturo Bertoletti教授在APASL2023发表了题为：新型HBV免疫调节剂及应答患者的选择问题，以下是Antonio Arturo Bertoletti教授对乙肝新型免疫疗法开发路径认识。病毒复制和宿主抗病毒免疫之间的平衡觉得了大多数病毒性疾病的结果。

这种模式也适用于HBV感染，在这种情况下，协调的病毒特异性体液和细胞免疫反应与HBV病毒学参数（HBVDNA、HBsAg）的快速消失有关。而抗病毒免疫反应的缺陷和病毒学参数的持续存在则定义为慢性HBV感染（CHB）。

这种二分法代表了支持开发HBV疗法发展的理由，即开发直接或间接地调节HBV免疫反应。不同的免疫疗法旨在激活先天免疫（即TLR激动剂），以克服“耗尽”HBV特异性T和B细胞的功能缺陷（即检查点抑制剂），诱导新的HBV特异性T和B细胞（治疗性乙肝疫苗），或通过抑制HBsAg的产生（反义寡核苷酸、小干扰RNA）来激发HBV特异性免疫的功能恢复。

近年来，这些免疫调节疗法被单独或联合用于实现功能性治愈HBV的临床试验。然而，到目前为止，这些新型免疫在研新药的临床开发效果并不理想，因为仍然只有少数受试者能实现功能性治愈。

小番健康结语：以上是本届亚肝会中，研究人员对当前乙肝病毒生命周期和开发新型直接或间接抗病毒疗法主要靶点的前沿观点，其中，特别提及开发新型HBV免疫类调节剂方向的药物前景。有关临床治疗或用药选择方面在此没有介绍，这里主要介绍的是有关全球慢性乙肝在研新药的靶点、药物开发路径及前景。