晚年的房玄龄经常疾病缠身，唐太宗却依旧委以重任。与此同时，唐太宗还派御医前去治病，每天都关注房玄龄的病情。 贞观二十二年(648年)，唐太宗在玉华宫休养，当时房玄龄病情发作，唐太宗下诏让他带病统管留守长安的事。而后，房玄龄病情加重，坐着担舆让人抬进玉华宫。一见面，唐太宗便对着房玄龄流泪，房玄龄也颇为感动。随后，唐太宗便下令派遣名医救治房玄龄，负责唐太宗伙食的官员也每天都会送御膳给房玄龄。若房玄龄病情略有好转，唐太宗便十分开心；若房玄龄病情加重，唐太宗则颇为伤感。病重时，房玄龄却也依旧不忘国事，曾劝谏皇上要遵循皇家远祖老子(李耳)“知足不辱，知止不殆”的告诫。 贞观二十二年（648年）七月二十四日，房玄龄病逝，享年七十一岁。唐太宗因房玄龄的去世悲痛异常，停止臣子朝见以悼念三天时间，并下诏令追认房玄龄为太尉、并州都督，谥号叫文昭，赐予棺木，将其安葬在唐太宗为自己预先营造的昭陵墓地。唐高宗即位后，诏令在太宗的庙堂里设置房玄龄的灵位享受祭祀。后因次子房遗爱意图造反，其灵位从太宗的庙堂里撤去了。
