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抗生素的研发，终于迈入了新时代。

今天，由伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Paul J. Hergenrother领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果[1]。

他们在前人的工作基础上，开发了一种全新的抗生素——lolamicin。与传统抗生素相比，lolamicin专杀革兰氏阴性病原菌，对革兰氏阴性共生菌和革兰氏阳性菌没有杀伤活性；更神奇的是，lolamicin竟然不会导致肠道菌群紊乱，要知道这可是所有抗生素的通病。

基于以上各种特征，《自然》杂志同期配发的评论文章称lolamicin为“智能”抗生素[2]。Hergenrother也认为，他们开启了下一代抗生素研发理念：特异性杀死一类病原菌而不损害有益健康的肠道菌群[3]。

论文首页截图

抗生素为人类的健康立下了汗马功劳。

近年来，随着科学家对人体共生微生物的深入研究，肠道菌群微生态对人体健康的重要性越来越被重视。因此，抗生素破坏肠道菌群健康状态的一面也逐渐被重视。

目前，临床使用的主要抗生素可以简单地分成两大类：可以杀死革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱抗生素，以及仅杀死革兰氏阳性菌的抗生素。不过，无论是上述哪一大类抗生素，它们都对肠道共生菌有害，会引起肠道菌群失调。

至于专杀革兰氏阴性菌的抗生素，目前投入临床使用的极少。即使是罕见的几个革兰氏阴性菌抗生素，它们对肠道共生菌也有杀伤活性，毕竟革兰氏阴性细菌在所有肠道微生物中占比在47%左右。此外，Hergenrother团队还注意到，美国FDA已经有50多年没有批准过针对革兰氏阴性菌的抗生素了。

Paul J. Hergenrother（左二大高个）和他的团队成员（图源：伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）

在上述背景之下，Hergenrother和他的同事们想开发一款只杀革兰氏阴性致病菌，不伤有益菌的抗生素。

他们把切入点定在负责革兰氏阴性菌内外膜之间脂蛋白转运的Lol系统上。Lol系统是革兰氏阴性菌专有的，而且在革兰氏阴性多重耐药超级致病菌（肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌）中是保守的。

有意思的是，这些“毒王”的Lol系统与在人体内共生的革兰氏阴性菌同源性很低。这就给了Hergenrother团队一个开发双重选择性抗生素的机会。好消息是，他们不用重头开始，因为早在2015年就有科学家筛选到了两个靶向Lol系统的抑制剂（化合物1和化合物2）[4]。遗憾的是，那两个抑制剂因为多种原因无法成药。

Hergenrother和他的同事在观察2015年筛选到的两个药物的结构之后，发现这俩药物有个共同的支架结构，于是他们围绕这个支架开始了不断地迭代调整，最终得到了lolamicin。

lolamicin诞生过程

初步研究结果显示，lolamicin对实验室里的多种革兰氏阴性致病菌都有明显的活性，而且对一系列革兰氏阳性需氧病原菌，以及一系列革兰氏阳性和革兰氏阴性厌氧共生菌没有活性；对哺乳动物细胞系和红细胞的毒性也非常小。

在对具备多重耐药特性的大肠杆菌开展的药敏研究中，他们发现浓度为1-2μg/ml的lolamicin能杀死50%的细菌，4μg/ml时能杀死90%的细菌，8μg/ml时能杀死所有细菌，效果远远优于化合物1。

lolamicin对不同菌株的杀伤活性

从作用机制上看，电镜成像结果显示，lolamicin是通过直接占据脂蛋白结合位点，竞争性地抑制了脂蛋白的转运。

紧接着，Hergenrother团队测试了lolamicin在体内的效果。基于几种耐药革兰氏阴性致病菌的研究表明，lolamicin的口服生物利用度很高，在体内有良好的抗菌活性，可大幅提升感染小鼠的存活率。

lolamicin的体内活性

在研究的最后，Hergenrother团队探索了口服lolamicin对肠道微生物生态的影响。

通过与空白对照、阿莫西林（广谱抗生素）和克林霉素（针对革兰氏阳性菌）的比较，他们发现lolamicin处理不会导致任何菌株的占比发生重大变化，也不会影响肠道菌群的多样性。

此外，他们还探索了抗生素治疗之后的艰难梭菌继发性感染问题。结果显示，阿莫西林和克林霉素治疗后，都会出现艰难梭菌大爆发，而lolamicin治疗之后则不会。要知道，艰难梭菌继发性感染也是目前临床上正在使用抗生素的通病。

lolamicin不会给肠道菌群造成巨大扰动

总的来说，Hergenrother团队成功筛选到了一种具备双重选择性的抗生素：专杀革兰氏阳性病原菌，而不伤害肠道共生菌生态。这一发现也为新一代抗生素的研发指明了方向。

需要指出的是，目前关于这个抗生素的研究仍处于小鼠阶段，在小鼠身上的成功是否能在人身上复制，还需要科学家进一步去验证。

不过，无论如何，Hergenrother团队证实的这个抗生素开发概念，应该是未来抗生素研发的大方向，毕竟肠道菌群影响人类健康的观念已经深入人心。

参考文献：

[1].Muñoz, K.A., Ulrich, R.J., Vasan, A.K. et al. A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature (2024). doi:10.1038/s41586-024-07502-0

[2].https://www.nature.com/articles/d41586-024-01566-8

[3].https://news.illinois.edu/view/6367/668002791

[4].Nayar AS, Dougherty TJ, Ferguson KE, et al. Novel antibacterial targets and compounds revealed by a high-throughput cell wall reporter assay. J Bacteriol. 2015;197(10):1726-1734. doi:10.1128/JB.02552-14

本文作者丨BioTalker