各位专家同道好，本期CDM月评（第八十四期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科林华鹏教授，东南大学附属中大医院门静脉高压中心刘川教授，新疆医科大学第一附属医院感染病·肝病中心孙丽华教授。
01
肝静脉压力梯度可预测MASLD患者肝功能失代偿和肝脏相关死亡的风险
Paternostro R, Kwanten WJ, Hofer BS, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts risk of hepatic decompensation and liver-related mortality in patients with MASLD. J Hepatol. 2024 May.
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是导致进展性肝病（ACLD）的主要原因之一。门静脉高压是肝功能衰竭的驱动因素，通过肝静脉压力梯度（HVPG）测量可以诊断。近日，以奥地利维也纳医科大学专家为首的Baveno协作组开展了一项研究来探讨在代偿期进展性MASLD（MASLD-cACLD）中HVPG的预后价值。相关内容发表在J Hepatol杂志上。
该研究纳入了来自欧洲多个中心的MASLD-cACLD患者。主要研究结局包括：肝硬化失代偿事件（静脉曲张出血/腹水/肝性脑病）和肝脏相关死亡。该研究共纳入340名MASLD-cACLD患者。209名患者（61.5%）发现有临床显著的门静脉高压（CSPH，即HVPG≥10 mmHg）。在中位随访41.5个月期间，65名患者发生了肝硬化失代偿事件，伴有CSPH的MASLD-cACLD患者2年和5年的累积事件发生率分别为10.0%和30.7%，而无CSPH患者的相应发生率分别为2.4%和9.4%。无CSPH的患者均未发生静脉曲张出血。CSPH与肝硬化失代偿事件风险增加相关（亚分布风险比，SHR：5.13；P<0.001），而更高的HVPG在多因素分析中仍是独立风险因素（校正后的SHR为每mmHg：1.12；P<0.001）。
生存方面，37名患者出现与肝脏相关死亡，伴有CSPH患者2年和5年的累积死亡率分别为3.3%和21.4%。无CSPH患者在5年后的事件发生率为0.8%。相应地，更高的HVPG也与更高的肝脏相关死亡风险独立相关（校正后的SHR为每mmHg：1.20；P<0.001）。
该研究证实在MASLD-cACLD患者中，HVPG测量具有很高的预后价值。虽然无CSPH的MASLD-cACLD患者在短期内肝硬化失代偿事件风险很低，与肝脏相关的死亡也很罕见，但CSPH的存在显著增加了这两种风险。
简评丨林华鹏
上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科
在MASLD相关的cACLD患者中，HVPG测量具有极高的预后价值。对于无CSPH的MASLD患者，短期内肝功能失代偿的风险非常低，肝脏相关死亡也极为罕见。相比之下，CSPH的存在使得肝功能失代偿的风险在2年内上升到10%，在5年内上升到31%，如果HVPG升高到≥16 mmHg，则风险进一步增加。因此，HVPG不仅可以为MASLD患者提供重要的预后信息，帮助进行个体化的风险分层和治疗决策，而且还可能是识别适合参加MASLD相关肝硬化治疗试验的患者的有价值的指标。
另外，值得一提的是目前还不清楚HVPG随时间的变化对于预测MASLD-cACLD患者的预后是否有价值，以及这些变化是否反映了针对肝脏的治疗效果。Resmetirom最近被批准应用于改善MASLD的脂肪肝炎和肝纤维化。因此，基于HVPG的研究可能帮助评估Resmetirom和其他治疗在改善门静脉高压和临床结果方面的效果。将来开展前瞻性研究评估针对MASLD的病因治疗及其对门静脉高压严重性和肝功能失代偿的影响显得尤为重要。
02
卡维地洛联合静脉曲张带结扎术预防Child-Turcotte-Pugh B级和C级肝硬化高危食管静脉曲张患者首次静脉曲张出血：CAVARLY 试验
Tevethia HV, Pande A, Vijayaraghavan R, et al. Combination of carvedilol with variceal band ligation in prevention of first variceal bleed in Child-Turcotte-Pugh B and C cirrhosis with high-risk oesophageal varices：the 'CAVARLY TRIAL'. Gut. 2024 Jul.
β受体阻滞剂和内镜静脉曲张带结扎术（VBL）一直是静脉曲张出血一级预防的首选疗法。然而，对于患有高风险静脉曲张的晚期肝病患者，治疗选择尚不明确。近日，来自印度新德里肝脏和胆道科学研究所的Harsh Vardhan Tevethia等探讨了相关问题，内容发表在Gut杂志上。
该项研究前瞻性招募330名患有“高风险”静脉曲张的Child-Turcotte-Pugh（CTP）B级和C级肝硬化患者（每组110人），接受卡维地洛（A组）、VBL（B组）或联合治疗（C组）。主要终点是12个月时首次静脉曲张出血发生率的降低。次要终点包括总死亡率、出血相关死亡率、新发失代偿、肝静脉压力梯度（HVPG）变化和治疗相关不良事件。
结果显示，患者以男性为主（85.2%），年龄51.4±10.5岁，CTP评分8.87±1.24，MELD评分15.17±3.35，HVPG 16.96±3.57 mm Hg。1年时静脉曲张出血总发生率为23.8%（n=78）。意向治疗分析显示，联合治疗组（C组）与B组相比首次静脉曲张出血发生率显著下降62.9%（HR 0.37，95%CI：0.192-0.716，P<0.003），与A组相比显著降低了69.3%（HR 0.31，95%CI：0.163-0.578，P<0.001）。总死亡率为 13.6%（45/330）。C组1年死亡率在三组中最低（A、B、C=20%、14.5%、6.3%，P=0.012）。A组和C组患者的HVPG减少率（20.8% vs. 25.1%，P=0.54）和对卡维地洛无反应率（53.4% vs. 41.25%，P=0.154）无差异。两组间新发腹水、自发性细菌性腹膜炎、休克、急性肾损伤和出血后器官衰竭的发生率也相当。
因此，作者得出结论：对于存在高危静脉曲张的CTP B级和C级肝硬化患者，卡维地洛与VBL联合治疗对静脉曲张出血的一级预防效果优于单独使用其中一种疗法。
简评丨刘川
东南大学附属中大医院门静脉高压中心
食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化严重的并发症。根据最新的指南，针对代偿期肝硬化合并高出血风险静脉曲张患者，卡维地洛或EVL是首选的治疗方式。但是针对失代偿期肝硬化合并高出血风险静脉曲张的患者，卡维地洛或EVL治疗方式的选择仍然存在争议。如果使用卡维地洛作为首选治疗，可能增加自发性腹膜炎和急性肾损伤的发病风险；如果使用EVL作为首先治疗，可能增加溃疡和再出血的风险。针对上述问题，该团队设计了这项三臂的随机对照研究。
通过严谨的试验设计，研究者发现：在Child-Pugh B和C级的肝硬化患者中，卡维地洛联合EVL相较于单独的卡维地洛或EVL治疗，能够更有效地预防首次静脉曲张破裂出血。同时，在三组中，不良事件的发生率并未出现明显差异。本研究看似简单，但是设计严谨科学，在执行过程中研究者付出了极大的工作量。同时这项研究的结果也给我们提示，即使接受了卡维地洛联合EVL治疗，仍有11.8%的患者发生静脉破裂出血如何发现这部分患者，并及时调整治疗策略，仍有待进一步研究。
03
内镜下组织胶注射与注射加BRTO或TIPSS预防胃静脉曲张破裂出血的随机对照试验
Biswas S, Vaishnav M, Gamanagatti S, et al. Endoscopic Glue Injection vs. Glue Plus BRTO or TIPSS for Preventing Gastric Variceal Bleeding：A Randomized Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jul 4.
20%的肝硬化患者可出现胃静脉曲张（GV），内镜下氰基丙烯酸酯胶注射硬化剂（EIS-CYA）是GV出血的首选止血方式，但仍有15%-30%的再出血率。二级预防的措施包括定期内镜监测或放射学干预（RI），如经颈静脉肝内门体分流术（TIPSS）和逆行经静脉闭塞术（BRTO）。尽管BRTO和TIPSS都有益处，但关于除EIS-CYA外常规实施RI以预防GV再出血尚未达成共识。近日，印度医学科学研究所Sagnik Biswas等比较了联合EIS-CYA和BRTO或TIPSS与单用EIS-CYA对肝硬化患者急性静脉曲张出血（AVB）二级预防的疗效和安全性。相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。
研究者纳入了连续的肝硬化合并静脉曲张AVB患者。患者经EIS-CYA初步止血后，随机分为两组（每组45例）。在“内镜干预”（EI）组中，定期重复EIS-CYA（1、3、6和12个月），而在RI组中，患者接受TIPSS或BRTO，然后进行内镜监测。主要结局指标是1年时GV再出血率。EI组和RI组的中位随访时间（IQR）分别为17.9（6.7~22.9）和16.4（12.9~21.8）个月，所有患者随访期间均使用β受体阻滞剂（卡维地洛）且耐受良好。
结果显示，EI组1年GV再出血率高于RI组：11例（24.4%；12.9% -39.5%） vs. 1例（2.2%；0.1%-11.8%）（P=0.004）。EI组GV再出血相关死亡率[8例（17.8%；8.0%-32.1%）]显著高于RI组[1例（2.2%；0.1%-11.8%）]（P=0.030）。但两组全因死亡率无差异[12例（26.7%；14.6%-41.9%）vs. 7例（15.6%；6.5%-29.5%）]。RI与全因再出血的风险降低有关，预防1年内1次GV相关再出血所需治疗次数（NNT）为4.5次。TIPSS术后肝性脑病发生率[6例高于EIS-CYA[3例（6.6%；1.4%~18.3%）]（P=0.020）。与EIS-CYA[2例（4.4%；0.5%~15.1%）]相比，接受BRTO的患者有更高的腹水新发/加重率[9例（36.0%；18.0%~57.5%）]（P=0.001）。EIS-CYA组、BRTO组、TIPSS组患者术后1年Child-Pugh评分无明显变化。与EIS-CYA相比，BRTO患者术后1年的MELD评分显著改善。
研究认为，二级预防的放射学干预降低了GV出血患者的GV再出血率及相关死亡率。
简评丨孙丽华
新疆医科大学第一附属医院感染病·肝病中心
肝硬化患者胃静脉曲张破裂出血的一级预防、二级预防治疗效果不佳是困扰肝病科医生的难点问题，EIS-CYA是临床常用方法，但再出血率较高，临床医生希望在止血同时更有效降低门静脉压力，从而有效降低GV再出血率及相关死亡率。
该研究显示二级预防的放射学干预降低了GV出血患者再出血率和再出血相关死亡率，值得进一步扩大样本量研究。研究者采用了两种减少GV再出血但对门脉高压有相反作用的方式（BRTO/TIPSS），同时选择何种放射学干预方式是后随机化的，可能会存在选择偏倚，因此需要进一步研究两种介入治疗方式的优势获益人群。
04
基于三期相CT的深度学习放射组学模型对肝硬化患者肝细胞癌的早期预警：一项回顾性、多中心、队列研究
Guo L, Hao X, Chen L, et al. Early warning of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients by three-phase CT-based deep learning radiomics model：a retrospective, multicentre, cohort study. EClinicalMedicine. 2024 Jul 5.
肝细胞癌（HCC）的早期诊断和有效治疗对全球卫生组织来说是一项重大挑战，给全球医疗保健系统带来了沉重的负担。南方医科大学樊蓉教授团队通过整合基于深度学习的放射组学和aMAP风险评分，开发和验证一种新模型（称为ALARM），以识别肝硬化患者中提示HCC的早期变化，从而为患者和医生提供早期预警信息。相关内容发表在EClinicalMedicine杂志上。
这是一项回顾性、多中心、队列研究，入组患者主要来自PreCar队列。PreCar队列是在中国大陆开展的一项前瞻性多中心观察性肝硬化队列（NCT03588442），从2018年6月至2020年1月，共入组了来自中国11个省份16个中心的1,858名成年肝硬化患者。研究人员收集了这些患者在最终诊断前3至12个月的三期相CT影像和实验室化验结果，通过使用放射组学和深度学习技术，在训练队列中（n=924）开发了早期预警模型，然后在内部验证队列（n=231）和来自10个外部中心的外部验证队列（n=703）中进行了验证。
该研究开发了一个集成了深度学习放射组学和临床变量的混合模型，命名为ALARM模型，能够对大多数肝细胞癌病例进行早期预警。在训练队列中，ALARM模型有效地预测了肝硬化患者短期内发展为肝细胞癌的情况，AUC为0.929（95%CI：0.918–0.941），在内部验证队列中为0.902（95%CI：0.818–0.987），在外部验证队列中为0.918（95%CI：0.898–0.961）。通过应用0.21和0.65的最优阈值，高风险组（n=221，11.9%）和中风险组（n=433，23.3%），覆盖了94.4%（84/89）发展为HCC的患者，与低风险组（n=1,204，64.8%）相比，这两个组的HCC发生率显著更高（24.3% vs. 6.4% vs. 0.42%，P<0.001）。此外，ALARM模型在亚组分析中也显示出一致的性能。
基于深度学习放射组学与临床变量的新颖ALARM模型，为肝硬化患者提供了可靠的HCC短期发展的预估，并可能有助于提高临床决策的精确性和肝细胞癌治疗的早期启动。
简评丨林华鹏
上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科
该研究深入探讨了一种针对肝硬化患者的HCC早期预警系统。该研究为多中心、回顾性队列研究，旨在通过早期检测HCC风险，从而改善患者预后。研究所用的ALARM模型结合了深度学习放射组学技术和临床变量，有效预测肝硬化患者中肝细胞癌的发展。该模型通过对CT图像进行深入分析，精确提取与肝癌发展相关的影像特征，显示出卓越的预测准确性，为肝硬化患者提供了短期内发展为HCC的可靠估计，并可能具有识别从肝硬化转变为HCC的早期变化的潜力。将该工具整合到临床决策过程中，有望在HCC的精准临床决策和个性化预防性治疗方面取得实质性进展。
05
可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体水平可预测TIPS术后门静脉高压症患者的生存率
Loosen SH, Benz F, Mohr R, et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels predict survival in patients with portal hypertension undergoing TIPS. JHEP Rep. 2024 Mar 4.
门脉高压是肝硬化患者发生并发症和失代偿的一个众所周知的原因。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是降低门脉压和治疗门脉高压并发症最有效的措施。TIPS术后的临床结果因患者而异，确定理想的候选人仍然是一个挑战。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（su-PAR）是免疫激活的循环标志物，既往报道与肝脏炎症有关，但其在接受TIPS的患者中的预后价值尚不清楚。近日，德国杜塞尔多夫大学医院Sven H. Loosen教授探讨了行TIPS术患者的门静脉血、肝静脉血和外周血su-PAR水平与预后的关系。相关内容发表在JHEP Rep杂志上。
该研究纳入研究队列为1996-2003年间99例行TIPS术的肝硬化合并重度门静脉高压症患者，术中采集肝静脉（HV）及门静脉（PV）血样，验证队列为2013年-2023年150名行TIPS术患者外周静脉血样，采用酶联免疫吸附法检测su-PAR浓度。采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析评估su-PAR水平与患者预后的关系。
结果显示，HV样本中su-PAR浓度显著高于PV样本，并与PV浓度、腹水、肾损伤相关，进而与Child-Pugh和MELD评分相关。su-PAR水平较低的患者在TIPS术后的短期和长期生存较好，在多因素Cox回归分析中调整混杂因素后仍然有效。敏感度分析显示，根据Child-Pugh或MELD评分分层，风险预测能力有所提高。在独立的验证队列中，较高的su-PAR水平预示TIPS术后无移植生存较差，尤其是在Child-Pugh A/B级肝硬化患者中。
结论：su-PAR在很大程度上来源于受损的肝脏，其水平对TIPS手术患者的预后有一定的预测作用。su-PAR作为肝脏炎症的替代指标，可用于TIPS术后患者的术后管理。
简评丨孙丽华
新疆医科大学第一附属医院感染病·肝病中心
su-PAR是尿激酶型纤溶酶原激活物/尿激酶型纤溶酶原激活物受体信号级联反应的一部分。多项研究表明，su-PAR水平升高与炎症，心血管疾病以及癌症的诊断和预后相关。与肝硬化患者的肝脏炎症和纤维化有关。在肝硬化失代偿期患者中，su-PAR水平与器官衰竭和炎症相关，并与短期生存率差相关。此外，肝内su-PAR激活和循环su-PAR水平已被建议作为急性肝衰竭患者的生物标志物。
该项研究显示su-PAR水平与腹水、肾功能、CTP评分、MELD评分均有关，HV su-PAR水平不仅是OS的强预测指标，也是无移植生存的强预测指标。鉴于本研究系回顾性研究，两个队列随访时间跨度大，纳入的患者均以酒精性肝硬化患者为主，采血部位不同、选择支架类型不同、血样存贮时间较长，可能会影响结果的准确性。且研究队列中TIPS术时检测su-PAR水平对实施TIPS的指导性难以实现。但在验证队列中观察到外周静脉su-PAR水平9.6 ng/ mL是区分无肝移植生存患者与肝移植相关结局或死亡患者的最佳临界值。提示TIPS术前检测su-PAR水平可能有助于TIPS获益评估，具有可行性，值得进一步研究。此外血液su-PAR水平与门静脉压力、HVPG和门静脉流速等血流动力学参数无相关性，也提示全身及肝脏炎症独立于门脉高压而影响此类患者短期和长期预后，值得关注。
