人体携带有数以万亿计的微生物，它们构建了一个复杂而动态的生态系统，塑造了人类的代谢和免疫行为。这些微生物栖息并定植在身体的各个部位，包括肠道、口鼻咽腔、阴道、皮肤等等。其中，肠道中的微生物最丰富，这些微生物分泌各种代谢物，调节免疫系统，并负责各种具有医学重要性的表型。

肠道和口腔菌群不仅帮助消化和发酵难以消化的膳食纤维，而且通过直接或间接的代谢途径共同调节局部和全身环境并帮助维持能量稳态。肠道微生物分泌的各种代谢物可以调节黏膜和全身免疫系统以及肠道神经系统。肠道微生物可以发酵膳食纤维和多糖产生短链脂肪酸（SCFAs），比如乙酸、丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸会与G蛋白偶联受体结合，诱导胰高血糖素样肽-2 （GLP-2）的分泌，促进葡萄糖代谢和胰岛素分泌。此外，它们还通过激活G蛋白偶联受体或抑制组蛋白去乙酰化酶来调节免疫反应和改变肠动力。

摄入富含膳食纤维的食物（也就是益生元），可以刺激有益细菌的生长。它们调节肠道菌群的微生物多样性，有助于改善代谢功能和整体健康。此外，革兰氏阳性的分枝丝状菌通过在回肠末端产生抗菌肽和血清淀粉样蛋白A来触发免疫反应。肠道菌群多样性减少是衡量肠道生态失调的标志之一，与人体健康状况的恶化和各种疾病的发生有关。益生菌在恢复肠道菌群平衡和维持菌群多样性方面发挥着重要作用。肠道菌群还调节多种免疫细胞的功能，包括淋巴组织诱导细胞、自然杀伤细胞、辅助性T细胞、调节性T细胞、B细胞等等。

多种遗传和环境因素可以影响人体微生物群落的多样性、组成、功能以及人体整体健康。这些因素包括分娩方式、婴儿喂养方法、饮食、病原体接触、年龄、生理应激、焦虑、药物滥用、抽烟喝酒和体育运动等。

此外，由于早期和晚期生活事件，人体内微生物群落的组成、多样性和功能受到破坏，导致炎症性肠病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、动脉僵硬、特应性湿疹、银屑病性关节炎、早产和低出生体重等出生相关问题、癌症、神经和压力相关疾病等。

在这些疾病中，肥胖和压力相关疾病是现在最常见的生活方式病之一。这些生活方式病是由于饮食习惯的改变、缺乏运动、过度吸烟和饮酒、某些药物的使用增加和紧张的生活方式等导致微生物多样性破坏或微生物群落失调的结果。越来越多的生活方式疾病的发生对社会、经济和发展都产生了重大的影响，我们需要更好地了解这些异常的原因。

影响生活方式病的因素

人体的各个部位，包括口腔、肠道、鼻咽腔、阴道、皮肤等都有细菌、古生菌以及病毒等微生物的栖息和定植。这些微生物在人类的健康和疾病中发挥重要作用。因此，了解宿主与微生物的共生关系就显得尤为重要。

微生物定植被认为从子宫内就开始了，到2-3岁时达到成人水平。在儿童时期，肠道菌群的定植受到许多因素的影响，比如出生方式（顺产要好于剖腹产）、喂养选择（母乳喂养要好于配方奶粉喂养）、向谷物等固体食物的过渡以及抗生素药物的使用和初次接触。此外，宿主与肠道菌群的相互关系受到饮食、遗传、环境变化、抗生素和其它药物的使用等多种因素的影响，并导致整体肠道菌群的变化。这些变化有时对身体是有益的或中性的，但大多数情况下对人体整体健康是有害的，会导致各种被称为“生活方式病”的疾病的发生。

生活方式病可以描述为由于久坐不动、不健康的饮食、缺乏身体活动以及日常生活压力而导致的人类健康状况的恶化。长期来看，这些活动可能导致慢性非传染性疾病，比如炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、心血管疾病、压力相关疾病、早产和出生体重过低等出生相关问题、癌症以及神经系统疾病等，并可能危及生命。尽管人们的健康意识不断提高，然而世界上相当一部分人群正受到行为和生活方式问题、高胆固醇、肥胖、压力和焦虑等的影响。这些生活方式病背后的主要原因是由于不健康的饮食习惯、吸烟酗酒、不良的睡眠习惯、压力、身体活动减少等等破坏了的人类肠道菌群。

微生物定植的基础从出生时就开始了。存在于胎盘、脐带、羊水和子宫中的微生物会通过血液转移到婴儿体内。此外，在分娩期间，新生儿也暴露在母亲的阴道菌群和粪便菌群之下。阴道分娩婴儿早期的肠道菌群主要由乳酸杆菌、普雷沃氏菌、斯尼思氏菌、拟杆菌为主，而剖腹产婴儿则主要以葡萄球菌、丙酸杆菌和棒状杆菌为主。

生命早期新生儿的母乳喂养以及固体食物的摄入对人类肠道菌群的整体发育也至关重要，并且会给婴儿引入新的微生物，比如双歧杆菌、棒状杆菌、罗氏菌、葡萄球菌、链球菌、沙雷氏菌、假单胞菌、丙酸杆菌、鞘氨单胞菌等。母乳中的菌群对哮喘、1型糖尿病、自身免疫性疾病、肥胖和自闭症具有保护作用。在现代生活中，剖腹产分娩以及新生儿配方奶粉的引入显著影响了婴儿肠道菌群，对全身代谢和免疫系统产生了负面影响。婴儿微生物多样性的丧失会影响消化、视力和整体骨骼强度，增加患过敏、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、营养不良等的几率。

饮食决定了生命早期和后期的人类肠道菌群。在生命早期，母乳喂养和固体食物的摄入有助于人类肠道菌群的发育，并保护新生儿免受各种疾病的侵害。同样，在生命后期，饮食对于调节体内有益和有害微生物的定植也是必不可少的，而且对整个人体肠道菌群有很大的影响。

在现代世界，人们通常过度食用不健康的西式饮食，而很少吃健康的地中海式饮食。西式饮食含有较少的膳食纤维和植物蛋白，但却是高糖和高脂肪的来源，它会导致短链脂肪酸的产生减少，而脂多糖水平升高。持续摄入这样的饮食会导致健康的肠道微生物减少，比如双歧杆菌、乳酸杆菌、真细菌、拟杆菌、普雷沃氏菌、罗斯氏菌等等，但是会导致有害微生物增加，比如肠杆菌等。

富含动物蛋白、饱和脂肪和加工肉类的不健康饮食习惯会影响新陈代谢，增加人体中有害化合物的产生，比如氧化三甲胺、胺类和硫化物。这种饮食模式还会激活Toll样受体，促进炎症，增加脂肪组织炎症，影响免疫细胞和内分泌细胞的多样性。

此外，这些饮食变化还会增加内毒素血症和整体炎症，降低肠道屏障完整性。长期食用这种饮食会永久性地改变人体肠道菌群，并可能导致各种危及生命的疾病的发生，包括肥胖、2型糖尿病、结肠癌、心血管疾病、炎症性肠病等等。

除了不健康的饮食外，吸烟和饮酒以及能量饮料的饮用也大大加剧了人类健康的恶化。

研究表明，吸烟不仅会导致癌症，经常吸烟还会改变口腔和肠道菌群，并可能永久性地改变肠道菌群。经常吸烟的人肠道中的变形菌和拟杆菌增加。吸烟会诱导厌氧菌的定植，导致肠道炎症以及紧密连接蛋白和粘蛋白产生的变化。

除了吸烟，饮酒和喝能量饮料也是导致肠道菌群变化和各种生活方式病的主要原因之一，包括过早死亡、组织损伤和青少年器官功能障碍。饮酒会导致变形菌门、γ-变形菌门、杆菌纲细菌的增加，而拟杆菌门、疣微菌纲等细菌减少，这与黏膜相关的结肠细菌组成有关，是酒精性肝病、氧化应激、全身性炎症和组织损伤及器官病变等的关键原因。

现代生活中过量使用广谱抗生素不仅会影响致病菌，也会影响肠道中的有益菌，严重破坏肠道微生物多样性和肠道生态。研究表明，生命早期使用抗生素对肠道菌群有相当大的影响，可以改变体内的短链脂肪酸水平和脂肪量，并且与多种疾病有关，包括肥胖、糖尿病、哮喘、炎症性肠病等等。

常见的生活方式病

生活方式病，比如炎症性肠病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、压力相关疾病、特应性湿疹、银屑病性关节炎、早产和低出生体重等出生相关问题、癌症、神经系统等，是现代世界的主要挑战之一。这些生活方式病是非传染性和退行性疾病，有时会导致残疾甚至死亡。据估计，现代社会60%的疾病是由不健康的生活方式造成的，而70-80%的人死于这些生活方式病，不仅限于成年人，现在儿童也受到影响。因此，这些疾病对社会、经济和发展具有更重要影响。

肠道菌群为人体提供重要的代谢能力，帮助消化难以消化的膳食多糖，并通过调节从食物中获取的卡路里以及这些能量的使用和储存方式来控制体内的能量平衡。肠道菌群还可以一方面通过调节各种转录因子、酶和共激活因子的表达，另一方面通过炎症细胞因子的产生和炎症小体的激活，来影响线粒体的生物发生和代谢，这些都是慢性代谢紊乱的关键因素。

现代世界两种最普遍的代谢紊乱是肥胖和糖尿病。此外，这两种疾病常以“糖胖症”的形式共同存在，对健康产生不利影响，成为全球公共卫生的主要关切问题。久坐不动的生活方式，更多地采取不健康的西式饮食和很少吃健康的地中海式饮食，再加上广泛的多基因易感性，影响了肠道菌群，是导致糖胖症的主要原因之一。

肥胖是一种多因素代谢紊乱，导致体内脂肪组织过度积累。肠道菌群对能量获取和脂肪储存的调节至关重要。人体健康肠道菌群的破坏会影响调节饱腹感和食欲的机制，减少代谢能量消耗，导致胰岛素抵抗和组织炎症损伤的增加。

如果我们比较一下健康人和肥胖者的肠道菌群，就会发现肥胖者的拟杆菌门细菌和金黄色葡萄球菌水平较低，而厚壁菌门细菌的比例升高。拟杆菌门细菌可调节乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸的浓度，这些脂肪酸可以与肠道和脂肪细胞中表达的G蛋白偶联受体相互作用，减少炎症细胞因子的释放。肥胖者体内大量存在的细菌能够抑制禁食诱导的脂肪因子的表达，使脂蛋白脂肪酶LDL的活性增加，增加肝脏脂肪生成，促进脂肪积累。此外，体内大量存在的革兰氏阴性菌也通过调节“紧密连接”的通透性来增加脂多糖（LPS）的吸收。这些变化共同加速了体内白色脂肪的存储过程，从而导致肥胖的发生。

对肥胖和苗条双胞胎的肠道菌群的研究也强调，尽管具有相同的基因，但来自同一家庭的不同个体表现出不同的细菌多样性和细菌基因的改变。这些肠道菌群的差异是造成同一家庭不同个体的生理状态差异和代谢途径差异的主要原因。

糖尿病是一种慢性代谢紊乱，是导致80%过早死亡的原因。它的特点是血糖水平升高，这可能是由于胰腺分泌的胰岛素减少或者身体利用胰岛素的效率降低。全球有数百万人受到糖尿病的影响，其中还有大量的潜在病例仍未被发现。

代谢紊乱可以理解为空腹血糖水平升高、肥胖导致的高血压、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低的组合。在过去的3-4年里，生活方式的改变包括饮食模式的改变、体力活动的减少、压力的增加以及对不利环境因素的暴露，这些因素共同导致了糖尿病病例在发达国家和发展中国家的急剧上升。虽然疾病本身是多因素的，但其中一个主要因素是肠道菌群的变化。

肠道微生物环境的发育和生长始于子宫或出生期间。2岁左右儿童的肠道菌群基本接近成人水平。肠道中90%的细菌由拟杆菌门和厚壁菌门组成。这种微生物环境可以竞争空间和营养，从而保护宿主免受病原体的侵害。它们还能改善宿主的免疫系统和代谢系统。

一个人的日常饮食需要大量的碳水化合物，这些碳水化合物可以是简单的糖类分子也可以是复杂的糖类分子。在回肠中，这些复杂的多糖在糖苷酶等细菌酶的帮助下被分解成简单的单糖。如果糖分子的分解受损，拟杆菌门与厚壁菌门的比例就会发生变化。肠道微生物的减少会削弱细胞间紧密连接的完整性，这会导致肠漏，增加肠道通透性，导致肠道炎症，降低或干扰免疫反应。这些因素会影响T细胞介导的免疫，因此在自身免疫性疾病和I型糖尿病中可见。

糖尿病的进展也可以通过肠道菌群的改变和牙龈下细菌菌群的变化来观察。随着牙龈下菌群的生长和成熟，使得牙龈下环境成为革兰氏阴性菌为主导，它通过使牙龈袋上皮溃烂，对全身构成系统性挑战。因此，这触发“感染介导”的细胞因子上调途径（特别是IL-1和TNF-α的分泌）以及胰岛素抵抗状态，影响葡萄糖利用途径。

糖尿病治疗方法在恢复肠道微生物环境方面也起着重要作用。治疗高血糖最常用的药物是二甲双胍。二甲双胍有利于控制血糖水平，而不会导致体重增加或心血管并发症。最近的研究得出结论，二甲双胍可以抑制胰高血糖素样蛋白1（GLP-1）和血清胆汁酸浓度，从而引起拟杆菌门/厚壁菌门比值的变化。在饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠中，二甲双胍可以增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌的水平，通过降低组织炎症来达到改善代谢的目的。

另一种治疗糖尿病的方式是引入益生菌。通过饮食摄入乳酸杆菌和双歧杆菌有助于恢复肠道菌群。研究已经证实，低度慢性炎症在2型糖尿病进展中发挥重要作用。益生菌可以增加IL-10的产生，有助于下调促炎细胞因子（比如IL-1β和IL-2）的水平，从而有助于预防低度炎症和糖尿病的发生。一些益生菌菌株还有助于减少胰腺组织的氧化应激，从而防止胰腺细胞凋亡。

世界卫生组织将妊娠37周之前出生定义为早产。“非常早产”是在不到32周分娩，而“极早早产”是在不到28周分娩。如果出生体重低于2500克，则被认为是体重偏低，低于1500克是非常低，低于1000克是极低。早产的全球发病率约为9.6%，也就是每年约有1290万早产新生儿，这存在地域差异。

绒毛膜羊膜炎是病原体感染胎盘的绒毛膜羊膜和蜕膜而形成的炎症，在早期早产中很明显，但在晚期早产中的作用尚不清楚。与此相关的常见微生物包括胃链球菌、阴道加德纳菌、解脲支原体、拟杆菌和人支原体等。此外，在这些感染中，子宫腔内的细菌会引起单核细胞的促炎细胞因子反应，诱导前列腺素和基质金属蛋白酶的合成和释放。然后细胞因子和前列腺素启动平滑肌收缩，而基质金属蛋白酶削弱膜功能，导致子宫颈过早成熟。抗生素在预防早产中的作用尚不清楚。总的来说，对于无症状细菌性阴道病的女性，通过全身和阴道局部使用抗生素都未能显示出更好的分娩结果。在某些高危人群中，长期抗生素治疗可减少早产病例，但一旦早产开始，它们就无效了。

根据流行病学研究的证据，人们提出了三种生物学理论将早产和牙周病联系在一起，分别是：（1）细菌传播；（2）炎症性产物的扩散；（3）母婴免疫应答对口腔病原体的作用。

（1）细菌传播

从解剖学上来讲，下生殖道是大多数宫内感染的起源位置。然而，与此相反，一些研究假设宫内感染可能是由泌尿生殖道的菌群异常所引起的。细菌传播理论解释说，包括牙周病原体在内的口腔细菌可以通过血液循环传播，并引起绒毛膜羊膜感染。患有牙周病（特别是妊娠期牙龈炎）的女性，经常出现牙龈炎症，从而促进菌血症的发生。此外，牙周袋越深，细菌生物膜与血液循环之间交换越严重（最严重的情况下为15-20平方厘米）。多项研究发现，在羊水或胎盘中存在各种口腔病原体，比如具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、伯杰氏菌或艾肯氏菌。

（2）炎症性产物的血液扩散

在一小部分早产病例中，急性炎症是罪魁祸首。众所周知，牙周炎引起的牙周组织局部炎症是由于细胞因子释放增加而引起的，它们也可能会影响全身。从局部来看，牙周病增加了一些细胞因子的分泌，最常见的是前列腺素E2（PGE-2）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）。早产期间的羊水分析发现，这些炎性细胞因子的水平升高。因此人们假设，由于牙周感染而产生的细胞因子会刺激母体-胎儿单元的炎症。羊水中PGE-2、IL-1β或IL-6水平升高与龈沟液中这些细胞因子的水平升高相关。

（3）母婴免疫应答对口腔病原体的作用

孕妇和胎儿的遗传特征和免疫可能是将牙周病与早产联系在一起的潜在机制。各种调查报告显示，在怀孕期间，母体抗体可以直接针对胎儿口腔病原体。其中一项调查报告发现35.2%的脐带血样本中的至少有一种口腔病原体IgM抗体呈阳性，26.6%的样本中有一种以上的口腔病原体IgM抗体呈阳性。这种免疫反应和IgM抗体的存在与炎症反应和更大的早产风险直接相关。换句话说，牙周病对早产的影响是胎儿-母体单元炎症的结果，在具有特定表型的女性中会加剧。

子宫宫颈区域的感染会增加早产的风险。如果牙周炎被认为是不良妊娠结局的来源之一，它很可能是口腔细菌和炎症介质经血液传播到胎儿-母体单元的储存库。这可能是由于循环革兰氏阴性菌释放的内毒素导致羊膜中产生炎症介质所致。很少有牙周病原体（或其抗原），例如，中间普雷沃氏菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳氏菌、齿垢密螺旋体、直肠弯曲菌、微小单胞菌和变黑普雷沃氏菌，可以穿过胎盘并刺激胎儿产生IgM抗体。但有趣的是，在早产儿的脐带血中观察到相当高浓度的针对直肠弯曲菌和中间普雷沃氏菌的IgM抗体。现在很明显，胎儿可以在子宫内暴露于各种口腔细菌的抗原。

在受伤的情况下，宿主微生物群会从它们的局部定植部位扩散并进入血液，引起菌血症。微生物在不寻常的解剖位置上的定植能力主要取决于该器官的结构异常。心脏瓣膜就是这样一个例子。常见于口腔的菌种，比如绿色链球菌和金黄色葡萄球菌，会附着在心脏瓣膜上，引发心内膜炎。这些生物粘附在受损心内膜上的纤维蛋白血小板赘生物上。细菌可以粘附、结合宿主的一些糖蛋白，并且可以启动TNFα的释放。这反过来又通过蛋白激酶A依赖的机制增加粘附性，导致血小板聚集和血栓形成。

人们认为脑肠轴之间的相互关系提供了一个双向的稳态沟通途径，如果其功能失调，可能会导致重要的病理生理结果。肠脑轴受到不同的水平上的调节，比如激素、神经和免疫。与其它因素一样，肠道炎症、饮食失调和其它慢性腹痛综合征，也会影响肠脑轴的功能。

为了了解肠道微生物在各种心理健康障碍中的作用，人们已经开展了许多动物研究。应激相关的精神症状和各种腹部疾病（比如炎症性肠病）之间具有很高的共发病率。人们也经常发现抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发生了改变。在这类患者中，皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放增加。

微生物已被发现有助于促肾上腺皮质激素释放因子的升高。因此，抑郁症和胃肠道疾病之间的联系并不令人惊讶。研究发现，无菌小鼠的HPA轴对应激的反应增加。HPA轴的这种过度反应可以通过摄入婴儿双歧杆菌来逆转，这是婴儿肠道中的主要细菌，也是一种常用的益生菌菌株。

此外，动物研究也观察到应激小鼠肠道中乳酸杆菌的数量减少。应激诱导小鼠盲肠中拟杆菌的相对数量减少，而梭状芽孢杆菌的相对数量增加。应激还会增加循环中IL-6和MCP-1的水平，这与应激诱导的三种细菌属（即粪球菌属、假丁酸弧菌属和多尔氏菌属）的变化显著相关。总的来说，我们可以说，肠道菌群强烈影响肠-脑轴，对应激诱导的循环细胞因子的调节至关重要。

结论

在科技发达的今天，人们的生活方式发生了巨大的变化，人们的日常生活更多地变为吃加工食品、久坐不动、生活压力大和生物钟紊乱。这些变化正在影响世界各地人们的代谢健康，是导致生活方式病的主要原因。

人类肠道菌群在代谢和生活方式病中发挥着重要作用。肠道菌群会随着遗传、饮食模式、年龄和其它环境因素的变化而发生巨大变化。肠道菌群的这些变化会驱动人体的代谢和免疫变化，并决定人们的整体健康。口腔菌群和肠道菌群之间具有很强的相互交流，这种相互作用强烈地影响着人体生理和代谢，可能导致各种生活方式病，比如糖尿病、肥胖、早产低体重、感染性心内膜炎和压力相关疾病。

在健康均衡的饮食基础上，减轻压力、调整好自己的心态、适量的运动、充足的睡眠等，不仅是从疾病中恢复的基石，也是健康和幸福生活的关键特征。总之，健康是我们身体的自然状态，身体健康还是得病取决于整个身体系统是否处于平衡状态，这完全掌握在我们自己手中，取决于我们的饮食和生活方式。

我们每个人体内都有一个医生，都有一种自然的治愈力量，它是我们恢复健康的关键，我们只是需要去帮助它正常工作。帮助激发我们恢复健康的自然治愈力量的最好手段不是药物，而是健康的生活方式。

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参考资料：

Gupta, A., Jha, A. (2023). Human Microbiome and Lifestyle Disorders. In: Kothari, V., Kumar, P., Ray, S. (eds) Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Postbiotics. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-99-1463-0_10