1925 年回国后经廖仲恺介绍加入国民党，在汪精卫、廖仲恺的支持下担任了国民党中央党部书记等职，并当选为国民党中央执行委员，成为国民党内的政治明星。他在中国革命问题上摇摆不定，曾是反蒋的改组派代表人物，后又与蒋合流。抗日战争爆发后，他追随汪精卫叛国投敌，成为汪伪政府的重要人物，历任汪伪国民党中央监察委员、中央政治委员会委员、立法院院长兼政治训练部部长、军事委员会委员常务委员、汪伪广东省政府委员兼省长、汪伪上海市市长等职。1944 年汪精卫病亡后，他接任伪行政院院长，代理 “国民政府主席”，成为汪伪政府的头号人物。1945 年 8 月日本投降后，陈公博解散伪国民政府并出逃日本，后被押解回中国。1946 年 4 月 12 日，苏州高等法院依据《惩治汉奸条例》对陈公博判处死刑。1946 年 6 月 3 日上午 9 时，陈公博被执行枪决。
