《对痛风，我们了解多少？（一）》
痛风是一个很早就被识别出来的疾病。
古罗马时代最伟大的医学家盖伦（Claudius Galenus , 129～199）最早命名了痛风。一般认为，是盖伦解剖痛风病人的肿胀关节时，看到了皮下白色石头为豆腐渣样的物质，就此用拉丁语命名痛风（gutta）。
英国医生 Alfred Baring Garrod（1819-1907）追随前人的步伐，对痛风做进一步深入研究。他发明了世界上第一个临床化学检验「thread test」。该方法用来检测血液和尿液里的尿酸。
在 1856 年，Garrod 发表了《痛风和风湿性痛风的本质和治疗》。该文明确提出：「尿酸盐沉积可能是痛风性炎症的病因，而非后果」。
对痛风的研究在逐渐深入，让痛风的面貌越来越清晰。但是，即便到今天，对于痛风我们仍有许多未知，甚至是误解。
图1，Garrod 发表的文章的封面，来自 赵岩老师的《痛风：过去和现在》
一、高尿酸血症的遗传学基础
从生物进化的角度来考察，人类经历多次尿酸代谢的基因突变，先是丢失了抗坏血酸素（维生素 C）的制造能力，从而让血尿酸偏高；继而有尿酸酶失活，导致丢失制造尿囊素的能力。
这些都让人类为代表的灵长类的动物的血尿酸为 240 μmol/L 以上。而绝大多数的哺乳动物的血尿酸浓度约为 30 μmol/L 到 120 μmol/L，多数在 60 μmol/L 左右。
不过，还有些人类又发生新的基因异常，从而导致血尿酸水平跟其他人颇为不同。比如：
1，尿酸生成增多的基因病：Lesch-Nyhan 综合征、5'-磷酸核糖 1-焦磷酸合成酶活性过高、糖原贮积病（Ⅰ型）
2，尿酸排泄异常的基因病：ABCG2 异常（肾外排尿酸能力下降）、肾脏尿酸盐分泌转运蛋白（如 NPT1、NPT4、ABCC4）功能丧失、尿调素相关肾脏病（UMOD 基因突变）、REN 基因突变引起的常染色体显性肾小管间质性肾病、
目前的研究认为，约 10% 的高尿酸血症病人是因为基因异常导致的高尿酸血症。有意思的是，也有 SLC2A9 变异（肾脏排尿酸异常增多）而引发的低血尿酸血症。
医生应该对年轻且不肥胖者的高尿酸血症持相当警惕。因为，这样的高尿酸血症可能预告一些少见的病变。
比如，尿调素相关肾脏病、REN 基因突变引起的常染色体显性肾小管间质性肾病等可引发早期的慢性肾脏病。
二、从高尿酸血症到痛风
痛风的基础是高尿酸血症。但大多数高尿酸血症患者从未发生过痛风。
Freudweiler 于 1899 年证实，注射痛风石物质会引起炎症，进一步支持痛风是尿酸单钠晶体沉积病的正确性。
1961 年，有人采用补偿偏振光显微镜在痛风发作患者的滑液中发现了尿酸单钠晶体，随后不久 Faires 和 McCarty 将尿酸盐晶体注射进自己膝关节诱发痛风。
那问题出来了：
1，为什么大多数高尿酸血症的患者没有发生过痛风？
2，为什么好发于第一跖趾（metatarsal phalangeal, MTP）关节、以及其他下肢关节相对容易发痛风？
3，为什么创伤、手术或开始降尿酸盐治疗可诱发痛风发作？
4，为什么痛风发作后，如不治疗也可以自发缓解？
已知，尿酸单钠在 37ºC 生理盐水中的溶解度约为 416 μmol/L，但其在血浆和血清中的溶解度的差异较大。而尿酸单钠的溶解度随温度降低而迅速降低，而膝关节内为 32ºC；第一跖趾关节内的温度可能会更低。
尿酸单钠晶体通过多种细胞和液相机制激活固有免疫，是导致痛风发作的关键。这个过程就是一个经典的炎症激活。某个意义上讲，这是人类最常见的自身炎症性疾病。而诱发的基础是尿酸单钠晶体的沉积。
但是，并不是所有的尿酸晶体沉积都诱发了痛风。目前的研究发现，定居巨噬细胞的尿酸单钠晶体引起的急性炎症启动中发挥核心作用。而很多关键性炎症因子起到了炎症放大效应。
比如，缺乏 IL-1 受体的啮齿动物在注射尿酸单钠晶体后的炎症反应没有野生型动物剧烈；多项临床试验证明 IL-1β 拮抗剂可以有效治疗和/或预防痛风发作，可见 IL-1β 介导的机制参与了痛风发作；CANTOS 研究显示，中和 IL-1β 的单克隆抗体卡那单抗减少了新发痛风。
还有磷酸腺苷活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 的活性也是关键性因素。AMPK 介导了秋水仙碱的抗炎症效果。而高尿酸血症、饮酒、营养性应激原、肥胖和代谢性综合征等，会诱使相关炎症活跃。
尽管，我们仍有很多不明确的。但可以肯定，尿酸盐沉积是基础，但除此外还有其他因素参与了痛风的发作。
补充阅读：
1，《食物与痛风------关于痛风的饮食误区》
2，《要警惕风湿病里的模拟大师---假性痛风》
3，《自身炎症性疾病该如何诊疗（四）》
……
（未完待续）
参考资料：
1，《Rheumatology》（第 7 版）
2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第 11 版）
3， Uptodate 临床顾问
4， 赵岩，《痛风：过去和现在》
