NbE（红色）与负责阿片类药物作用的特定受体（蓝色）结合，并阻断其他小分子（白色/黄色/红色）。图片来源：© UNIGE，已编辑
一种基于骆驼抗体的新分子可以通过阻止药物与大脑受体结合来抵消阿片类药物的作用，从而解决成瘾和过量服用问题。
阿片类药物是高效的止痛药，但存在重大风险，副作用包括头晕、危及生命的呼吸抑制等。这些药物的滥用每年导致全球近 50 万人死亡。日内瓦大学 (UNIGE) 的研究人员发现了一种名为纳米抗体 NbE 的分子，它能与阿片类药物相同的细胞受体强效且持久地结合，从而有效阻断其活性。该团队还开发了更小的分子来保持这些特性，可能提供一种比目前减少阿片类药物副作用的方法更有效的方法。这些发现发表在《自然通讯》杂志上。
阿片类药物危机阿片类药物包括吗啡、芬太尼和曲马多等药物，它们是一种强效止痛药，还能通过与脑神经细胞相互作用而产生欣快感。它们具有高度成瘾性和严重的副作用，对健康构成重大风险。天然和合成阿片类药物的滥用已使它们成为美国最致命的药物，危机现已蔓延至欧洲。
我们的新分子有可能逆转或减少阿片类药物的有害副作用。
“我们需要紧急开发新的分子，以更好地减轻患者的副作用并控制阿片类药物过量的风险，”该项目发起者和协调人、日内瓦大学医学院细胞生理和代谢系副教授 Miriam Stoeber 解释说：“要了解分子的工作原理，我们需要知道它如何影响脑细胞。在我们的研究中，我们使用了源自骆驼抗体的微小天然蛋白质，称为纳米抗体，旨在特异性地与细胞表面的目标受体结合。”
纳米抗体 NbE 增强结合和阻断日内瓦大学研究人员发现，正在研究的纳米抗体之一 NbE 具有独特的能力，可以紧密持久地与特定阿片类受体结合，从而阻止阿片类药物与这些受体结合，从而阻断药物的活性。“为了确定 NbE 如何与其靶标结合，我们使用了高分辨率结构生物学方法，这要归功于新的 Dubochet 成像中心，”日内瓦大学理学院分子与细胞生物学系助理教授、这项研究的共同作者 Andreas Boland 介绍道：“我们发现了一种独特的结合模式，其中只有一小部分纳米抗体负责其正确的受体选择性。准确了解纳米抗体的哪一部分处于危险之中，使我们能够想象出用药物诱导相同效果的新方法。”
开发更小、更有效的分子虽然纳米抗体比抗体小得多，但仍然很大。它们的生产成本很高，而且可能无法完全到达体内的目标组织。与布鲁塞尔大学的 Steven Ballet 教授团队合作，UNIGE 研究团队体外合成了一组更小的分子，模仿 NbE 中负责选择性结合阿片类受体的关键部分。
Miriam Stoeber 总结道：“通过持久阻断阿片类受体，我们的新分子有可能逆转或减少阿片类药物的有害副作用。如果用药过量，它们可以提供比目前使用的纳洛酮更好、更持久的治疗选择。我们现在将改进它们的结构，以进一步提高它们的效率，并促进它们向大脑中的目标神经细胞输送。”
参考文献：“纳米抗体拮抗剂靶向 μ-阿片受体的结构基础”，作者：Jun Yu、Amit Kumar、Xuefeng Zhang、Charlotte Martin、Kevin Van holsbeeck、Pierre Raia、Antoine Koehl、Toon Laeremans、Jan Steyaert、Aashish Manglik、Steven Ballet ，Andreas Boland 和 Miriam Stoeber，2024 年 10 月 9 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-52947-6
来源：日内瓦大学
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