肝癌是常见的癌症之一，肝细胞癌是肝癌的主要组织学类型，占肝癌的85%~90%。肝细胞癌的预后与分期息息相关，早期肝细胞癌在经过根治性手术治疗后，中位生存期能达到5年以上，晚期肝细胞癌的中位生存期不到2年。同时，即使进行了切除手术，肝癌的5年复发转移率也高达40%~70%。

肝癌的流行特点与其致病因素的分布特征密切相关。由国家卫生健康委办公厅发布的《原发性肝癌诊疗指南》（2022年版）指出，在我国，肝癌高危人群主要包括：

乙型肝炎病毒（HBV）和／或丙型肝炎病毒（HCV）感染；过度饮酒；非酒精性脂肪性肝炎；其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群；

尤其是年龄>40岁的男性。

目前肝癌筛查方式主要包括血液学AFP（甲胎蛋白）检测和影像学检查。从目前诊疗路径来看，肝癌早筛通常联合AFP和肝脏超声（US）对肝癌高危人群进行定期筛查，发现异常再进一步考虑CT或者核磁共振检查。

甲胎蛋白（AFP）是目前诊断肝癌应用最多的血清学标志物，但仍有近40%肝癌患者AFP持续在正常或较低水平，而且妊娠、活动性肝炎、生殖系统肿瘤、胃肠胰腺等其他消化道肿瘤等人群血清AFP也会升高。虽然超声（US）设备简单，价格低容易开展，在临床上广泛应用，但其对早期肝癌诊断灵敏度仅47%，且受肝硬化结节干扰，对操作者经验要求较高。即使联合应用AFP和超声检测，对早期肝癌的灵敏度也仅有63%，仍然无法满足早期肝癌筛查的需求。CT平扫对于极早期肝癌（<1 cm）或密度近似正常肝实质的肝癌难以显示，且具有一定的放射性。MRI虽然性能较超声（US）和CT较大提升，但检测的灵敏度和特异性也存在一定的天花板。我国人口基数大、经济水平不足，将其作为常规筛查手段也不太现实。

肝癌DNA基因甲基化检测的特点

在致癌因素的作用下，抑癌基因启动子区的高甲基化可导致基因表达下调或关闭，从而激活原癌基因的表达，促使肿瘤发生。用于DNA甲基化检测的样本主要采用血液样本。与突变检测相比，DNA甲基化的检测优势在于其肿瘤特异性高、可检测位点多、信号丰度高，且可实现组织溯源。

DNA甲基化与癌症的关系

众所周知，在生物体中适当的DNA甲基化对于正常的细胞功能和机体发育至关重要。但是当甲基化过程出现任何异常都可能导致各种疾病的发生，其中包括难以治愈的癌症。研究发现肿瘤细胞基因组中的DNA甲基化区别与正常的细胞基因组，因为在癌症中可以观察到低甲基化和高甲基化水平。某些肿瘤抑制基因的失活是由于启动子区域内的高甲基化而发生，大量研究表明，在不同类型的癌症中，DNA甲基化导致了广泛的基因沉默，DNA甲基化发生的位置恰恰是在正常组织中肿瘤抑制因子的基因序列中。另一方面，导致基因组不稳定的低甲基化有助于癌细胞的转化，低甲基化意味着甲基化程度低于正常细胞，低甲基化数量的增加被证明能激活癌基因，并影响染色体的稳定性和一些逆转录转座子元件。例如，在腹膜间皮瘤中被证实DNA处于高甲基化状态，而肺癌中的Alu和LINE1后转座子处于低甲基化水平。除了启动子区域和重复DNA序列中的DNA甲基化改变外，这种现象还与非编码RNA（如可能在肿瘤中起抑制作用的microRNA）的表达调控有关。

肝癌的表观遗传学是高度复杂的，虽然大多数表观遗传学研究慢慢确定了肝癌治疗干预的潜在靶点，但大多数研究缺乏深入的验证。肝癌表观遗传学中的DNA甲基化研究有很大潜力成为肝癌诊断和治疗的风向标。因此，未来的研究方向应该更多地集中在针对DNA甲基化特异性抑制剂的开发、发现更加有效的肿瘤转移生物标志物。这无疑能成为将来肝癌研究的新方向之一。