基因组编辑疗法，应用于慢性乙肝仍处于概念验证阶段，开发这种新方法既有潜力也面临许多挑战。HBV领域虽然已有一种有效的预防性疫苗，但未满足的医疗需求依旧存在，这也促使科技工作者继续朝着靶向HBV生命周期更多步骤或新型免疫类方法方向开发创新药。

乙肝创新药知识，新方法可破坏cccDNA，还需克服脱靶及递送问题

要想开发某个领域的创新药，先需要了解该领域的现状。虽然，最近几年来，深入研究新型直接作用抗病毒药物（DAAs）以实现更高目标的课题并不少见到（功能性治愈），但慢性乙肝发展也与自身免疫反应关系十分紧密，继续沿着新型免疫调节剂类化合物研发方向，也是路径之一。

在2020年曾获得诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术，开始走进人们视野，也有一些早期研究数据表明，CRISPR/Cas9在体外试验中，能够将HBV cccDNA的水平大幅降低。CRISPR/Cas9应用于慢性乙肝既有优势，也有其必须攻克的难题，比如，相比基因沉默疗法（RNAi）而研发的HBV siRNA分子，CRISPR/Cas9有望实现对整合的HBV基因组与HBV cccDNA产生的更持久失活。

这些早期发现，也都说明CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于HBV是相当有潜力的，尤其是和当前一些在研新疗法进行比较。简单地讲，基因编辑技术对HBV最大的优势是，它可以破坏HBV cccDNA来完全消除肝细胞中的乙肝病毒。同时，这项新技术从全球研究进度看，基因编辑疗法还处在概念验证中，需要克服如下几方面问题：

例如，可能发生脱靶效应、避免可能的不良反应、如何有效地把基因编辑技术递送至HBV感染肝细胞和特异性有待提高等问题。从作用机制看，基因编辑主要通过靶向cccDNA和整合的HBVDNA的病毒序列来禁用或去除HBV序列。在现有的早期概念验证中，基本上都能看到CRISPR/Cas9系统是可以靶向并降解HBV cccDNA的研究进展。

小番健康结语：目前，我们所掌握的有关基因编辑研发乙肝创新药物，都正在临床前阶段，尚未进入到人体临床试验。除了处于早期研究阶段的基因组编辑疗法外，一些靶向HBV生命周期其他步骤的乙肝在研新机制，也是值得科研人员深入探索，例如，病毒进入抑制剂，沿着这条路径研发化合物，机制上主要是阻止乙肝病毒进入易感细胞；

全球最多药企正在朝着开发HBV衣壳抑制剂方向发展，至少目前已有 10 家以上正在开发这类乙肝创新药，许多已进入人体临床试验验证化合物的有效性和安全性，这类化合物也有其应用到临床的局限性，从最近两年HBV衣壳抑制剂的临床开发能够看出来，这些后面会详细介绍。

慢性HBV感染还与先天免疫弱有关，而先天免疫是通过 toll 样受体（TLR）信号传导介导，所以，通过适当地刺激慢性乙肝受试者的先天免疫反应，将有助于清除乙肝病毒，沿着这条路径，全球已有TLR7/8/9受体激动剂处在临床开发中，这些化合物不直接作用于乙肝病毒，而是针对慢性乙肝偏弱的先天免疫方向。

这些知识，对于您今后在查询全球在研乙肝新药时，了解并区分其开发背景、作用机制、实现目标可及性和未来研发前景都是很有帮助的。