编者按

药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）是一种特殊的疾病亚型，与自身免疫性肝炎（AIH）有着相似的临床表现和组织学特征，在临床上难以鉴别，且易与之混淆。目前文献中有自身免疫特征DILI的描述有“药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH）”、“免疫介导的DILI”、“DILI伴自身免疫”和DI-ALH[1]。在近期举行的“第八届药物性肝损伤国际论坛暨第九届药物性肝损伤全国学术会议暨《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南》（2024年）发布会”上，河北医科大学第三医院赵素贤教授系统介绍了DI-ALH的定义、临床诊断和管理。

AIH在慢性病程中若不及时治疗，可能进展至肝纤维化、肝衰竭甚至死亡。全球范围内的年发病率和患病率分别为每10万人1.37例和17.4例。相比之下，DILI的粗发病率在每100 000例居民中估计为14-19例。在AIH患者群体中，有约9.2%的病例被回顾性诊断为DI-ALH。而在DILI患者队列中，DI-ALH的占比在3%-8.8%之间。西班牙一项DILI注册研究显示，有1.2%的患者经历了两次由不同药物引起的DILI发作，其中第二次发作时还伴有自身免疫特征。

DILI的诊断主要基于以下几点原则：1）需要确认药物暴露或停药与肝脏生物化学改变之间存在明确、合理的时效关系；2）肝损伤的临床或病理表现应与可疑药物的已知肝毒性相一致；3）停药或减少剂量后，肝损伤应有显著改善或恢复正常；若再次用药，肝损伤应复发；4）必须排除其他病因和基础肝病的活动或复发，并且无法用其他合并用药、治疗手段或原发疾病进展来解释[2]。

DI-ALH定义为由药物原型或药物代谢产物引起的自身免疫反应参与的肝功能异常性疾病，其临床表现与AIH症状相似，具有AIH特征和药物性肝损害的特点[1]。疑似诱发DI-ALH的药物见表1。

表1. 疑似诱发DI-ALH的药物汇总（引自讲者幻灯）

检查点抑制剂诱导的肝损伤（ChILI）：一项比较ChILI病例与AIH血清学特征的回顾性研究中，94%的ChILI病例IgG正常。均检测到ANA和SMA阳性，但在AIH中（84%）比ChILI（32%）中更常见。在11%的疑似ChILI患者中，组织学提示存在其他病理学特征，例如恶性肿瘤或由另一种合并药物引起的DILI。与经典AIH相比，ChILI的融合坏死和浆细胞浸润较轻，肝活检中CD4+浸润淋巴细胞较少，CD8+淋巴细胞较多。59%的患者在进行肝活检前服用了糖皮质激素。

接种SARS-CoV-2疫苗后出现自身免疫样肝炎：一项国外研究中，84%的肝脏损伤为肝细胞损伤，发病时间平均为接种疫苗后15天。大多数患者有肝损伤症状。在57%的病例中检测到自身抗体阳性和IgG水平升高，75%的ANA检测呈阳性，近半患者检测到了对BSA/HIP1R亨廷顿蛋白相互作用蛋白1具有反应性的多反应性IgG。组织学显示小叶性肝炎（76%）和汇管区肝炎伴纤维化（17%）。大多数患者接受糖皮质激素免疫抑制治疗，2/3的患者肝酶在 6 个月后恢复正常。

DI-ALH是指具有自身免疫实验室和/或组织学证据、高IgG水平、ANA、ASMA和抗肝肾微粒体阳性的肝损伤。DI-ALH肝损伤通常在药物暴露后3个月内出现临床表现，但也可能在更长的潜伏期后出现。大多数DI-ALH病例表现为急性肝细胞损伤模式，但很少出现胆汁淤积模式。通常不存在嗜酸性粒细胞增多、发烧或皮疹等超敏反应特征的证据。

米诺环素、呋喃妥因、肼屈嗪、甲基多巴、干扰素、伊马替尼、阿达木单抗和英夫利昔单抗等引起ALH。停用致病药物后，绝大多数肝损伤可在6个月内自行消退或通过糖皮质激素治疗消退。DI-ALH患者在停止用药后通常会自行缓解，很少需要长期免疫抑制剂。在没有肝脏疾病的情况下，40%-65%的肝外自身免疫患者存在低水平ANA和ASMA滴度。DI-ALH中自身抗体的存在通常与特定药物类型有关，例如甲基多巴、肼屈嗪、米诺环素、呋喃妥因、他汀类药物和英夫利昔单抗。

肝穿刺

AIH组织学显示，淋巴细胞和浆细胞浸润、界面性肝炎、玫瑰花结形成和穿入现象，可能反映疾病的严重程度。DI-ALH与AIH的形态学模相似，包括汇管区和界面性肝炎中显著的淋巴细胞、浆细胞浸润。小叶内炎症，可能发生不同程度的融合性坏死（静脉周围或全腺泡坏死）。损伤范围各不相同，浆细胞仅在2/3的活检中增多。晚期纤维化仅在AIH中观察到，而在DI-ALH中则不然。大多数DI-ALH相关损伤在临床和组织学上与 AIH 无法区分。

新生物标志物和方法

AIH以IgG和IgM自身抗体为特征，DI-ALH以IgM为特征。针对dsDNA的IgM自身抗体（SCL-70、ssDNA、U1-snRNP-BB）能够区分DI-ALH和 DILI（AUC 0.87）。蛋白质微阵列用于识别AIH中升高的多反应性免疫球蛋白G（plgG），plgG可能是一种新的未来标记物，比常规自身抗体（如 ANA、SMA、LKM）具有更高的特异性和准确性。

鉴别诊断

诊断时机至关重要，错误或延迟诊断带来不良的临床结局。

AIH的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因。多数AIH患者无明显症状或仅出现乏力等非特异性症状，大部分AIH隐匿起病，少部分患者为急性发作，其中部分为慢性AIH急性加重，甚至发展为急性肝功能衰竭。约1/3患者初诊即为肝硬化表现。实验室检查方面，血清氨基转移酶水平升高、自身抗体阳性、IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH的重要实验室特征。

不同于AIH，多数DI-ALH患者在停用糖皮质激素或免疫抑制治疗后的长期随访中很少或几乎不会复发。DILI、AIH、DI-ALH的鉴别诊断要点见下表。

表2. DILI、AIH、DI-ALH的鉴别诊断（引自讲者幻灯）

DI-ALH的治疗原则

应停止使用相关药物，延迟停用可能会影响损伤的严重程度和对治疗的反应。停药后自然恢复率很高。尽管停用可疑药物，但可能不会立即出现缓解，并且可能会发生持续的甚至恶化的肝损伤。应评估肝损伤的类型，持续性肝损伤可能需要糖皮质激素治疗。可疑DI-ALH的诊疗流程见图1。

图1. 可疑DI-ALH的诊疗流程 （引自讲者幻灯）

糖皮质激素治疗应个体化。停用可疑药物后肝功能没有改善或恶化，应对有症状的患者使用糖皮质激素。如转氨酶异常持续或升高，可考虑短期糖皮质激素治疗（1-2个月）。

DI-ALH的恢复时间比DILI更长（8-10周 vs. 5-7周，P<0.05）；对免疫抑制治疗的反应明显快于AIH患者（2 个月 v.s 16.8 个月） 与AIH患者相比，DILI患者在开始糖皮质激素治疗后一周内观察到更快的反应或血清ALT下降。英夫利昔单抗相关的DI-ALH患者，泼尼松龙的中位剂量为30 mg，黄疸者使用40 mg。

DILI、DI-ALH、AIH的治疗对比

DILI治疗应及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。

DI-ALH治疗应及时停用可疑肝损伤药物。糖皮质激素可作诊断性治疗。疗程为1~6个月；伴随长时间随访。鉴别要点：糖皮质激素停药后DI-ALH的复发少见，预后较好。经典的AIH停用糖皮质激素后65%复发，后需要长期应用。总体上，应对病情进行及时诊断并停用相关药物，必要时应用糖皮质激素及免疫抑制剂类药物进行治疗，患者的预后通常较为理想[4,5]。

预后方面，DI-ALH病例的长期随访中，复发的可能性随着时间推移而增加，在4年多的随访后达到50%。DI-ALH表现为一种“自限性”表型，当药物因素被移除，在某些情况下，会发展为慢性肝损伤、自身免疫性肝病。

针对DI-ALH的流行病学研究，应着重于精确诊断DILI的自身免疫表型。开展前瞻性研究，共享样本和数据，以系统分析DI-ALH中检测到的自身抗体类型和模式，并与AIH进行比较。这些研究旨在揭示特异性生物标志物，以支持DI-ALH的诊断、预后和治疗反应评估。

在肝脏组织学评估方面，应努力改进现有方法，以更准确地反映DI-ALH的病理特征。此外，还需开发新的诊断工具，通过免疫组织化学和分子技术增强肝活检的形态学评估，并结合免疫细胞表型分析，识别可用于DI-ALH诊断的免疫组织化学标记物。

关于遗传异质性和发病机制的研究，应深入探讨AIH和DI-ALH中特定HLA等位基因等遗传因素的作用。同时，运用不同的“组学”技术进行比较分析，以预测疾病的进展、自发缓解的可能性、对治疗的反应以及临床结果。

针对当前DI-ALH管理面临的挑战，应明确以下关键问题：1）确定免疫抑制治疗的适用患者；2）标准化治疗方案；3）治疗终止的时机。

DI-ALH的实验室和组织学特征常与AIH难以区分，这主要是由于缺乏特异性的标志物以及明确的诊断性病理表现或个体生物标志物。准确区分DI-ALH和AIH显得尤为重要，因为DI-ALH患者通常不需要长期免疫抑制治疗，且通常在停止致病药物后能够自行缓解。DI-ALH的一个重要特征是在不进行免疫抑制治疗的情况下，长期随访显示不复发。为了提高诊断的准确性和特异性，需要进一步评估新生物标志物在DI-ALH诊断及其明确表征中的潜在效用。

参考文献

1. Raúl J， et al. Nomenclature， Diagnosis and Management of Drug-induced Autoimmune-like hepatitis （DI-ALH）: An expert opinion meeting report. J Hepatol . 2023 May 8;S0168-8278（23）00320-3.

2. 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）. 中华肝脏病杂志，2023，31（4）：355-384.

3. 中华医学会肝病学分会. 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）. 临床肝胆病杂志， 2022， 38（1）:8.

4. 姚岚，丁洋. 药物诱导的自身免疫性肝炎临床特点和治疗. 中国实用内科杂志， 2019（6）:3.

5. 韦东煦.药物诱导的自身免疫性肝炎研究进展. 基层医学论坛， 2017（13）:2.