//
• 黄超兰教授前不久获得HUPO授予的“临床转化蛋白质组学科学奖”。
• 昱言科技的ADC产品的全球开发、制造和商业化的独家权利授权给益普生。
•“目前全球做蛋白质组学服务的公司有很多，利用组学技术寻找靶点、又具有完整体系的公司却寥寥无几，而真正能做成创新药物的，大概只有我们了。”
采访黄超兰教授的时候，她刚刚获得人类蛋白质组组织（HUPO）授予的Clinical and Translational Proteomics Sciences Award（临床转化蛋白质组学科学奖）。这一奖项，意味着她在蛋白质组学临床转化领域的卓越贡献和杰出成就，获得全球专家的认可。而就在今年七月，黄超兰创立的昱言科技（FORESEEN Biotech）旗下ADC产品FS001的全球开发、制造和商业化独家权利授权给益普生，潜在总交易额为10.3 亿美元。尽管身为中国医学科学院，北京协和医院的长聘正教授，也是疑难重症及罕见病全国重点实验室的执行副主任，黄超兰却被称作“最不像科学家的科学家”，并打破了科学家不适合创业的传统看法。她2013年回国，是为了建设国家蛋白质科学中心(上海)，并没有想过成立公司。然而，时代的契机注定要给她的科学家身份赋予新的色彩。六年时间走通技术路线
“回国后我一边专注于科研，同时也在想，为什么药物研发那么难？如何能降低药物研发的时间成本和金钱代价？作为一个以质谱新技术为本的科学家，如何能帮助临床医生去解决他们的需求？”黄超兰说。与临床医生的合作碰撞，让她看到了真实的临床诉求：”医生来找我归纳起来无非两个朴素的问题：为什么有的病人用药有效有的无效、背后的原因是什么？有没有更好的诊断方法判断患者得了什么疾病？同时，希望能有更好的药物用于临床治疗。”与此同时，2015年，精准医疗的热潮和大数据的兴起，给了黄超兰很多启发。作为全球顶尖的蛋白质组学专家，她敏锐地判断，精准医疗仅依靠基因测序是非常片面的，因为“人体内的分子有DNA、RNA、蛋白质、小分子，基因测序显然无法展现人体的全貌。”于是，她首次提出了多组学概念，即整合基因组、转录组、蛋白质组、微生物组等多个层面的生物学数据，为疾病机制研究、诊断、治疗及药物开发提供新的视角和理解。IBM的AI医生（Doctor Watson）以失败告终后，黄超兰意识到，尽管IBM拥有全球最顶尖的算法算力，但他们忽略了数据的性质和它背后隐含的生物学及病理学意义。要解决临床问题，需要提供最优质的、能够让AI 被训练后产生最有效结果的数据，比如在围棋领域，那些被用来训练AlphaGo的数据。与此同时，她发现新药研发始终徘徊在“10亿美元投入，10年研发周期，超过50%的失败率”的老路上。“我的父亲是一名在香港有执业执照的临床药师，他也经常告诫我，从事药物研发九死一生。这更激发我去思考，为什么做药那么难？”她观察到，传统的制药模式是从细胞或模式动物实验再到人体试验，需要经历极其漫长的过程去验证，因此，即便Cell、Nature等期刊文章里有大量的药物/诊断靶点，仍然无法被高效地转化。“我想，从动物到人体这一条传统药物研发路径可能还不够全面。”黄超兰说，“人是非常复杂的生物体，当一个蛋白失去功能的时候，别的蛋白会来接替，继续发挥功能（代偿）。药物研发应该要看全体，而多组学看的就是the whole system。”那么，蛋白质组学能做什么？起初的想法很朴素，整合多组学的顶尖数据，并做好数据质量把控。但是纸上谈兵的事很多人都在做。“发文章只要吸引编辑和评委就好，不用对真实世界负责。举个简单的例子，用质谱或ELISA验证某个蛋白靶点，有3颗星的区别度了，但是到了人群上验证很大可能就降低或没有区分度。”“这就是为什么不能随意拿文献上的诊断靶点平行转移到真实世界的原因。所以我决定要用我的多组学技术来找到能真正被转化的靶点。”黄超兰说。她开始在头脑中搭建一张技术路线地图。她坦言，由于数据分析技术尚不成熟，多年前经历很多弯路。比如临床医生给了很少的队列数量，想要获得一些前期数据，但是最后验证是失败的。走过这些弯路之后，到了2020年，黄超兰终于把整条技术路线，从样品制备、质谱仪器分析、队列构建到数据分析，完全走通。唯一实现临床转化的蛋白组学团队
2021年，蛋白组学迎来投资风口，巢生资本（Nest.Bio Ventures）找到了黄超兰。双方一拍即合，决定利用整合多组学推动靶点临床转化。昱言科技很快成立，麾下集结了多位研究经验丰富的科学家，并得到巢生资本、红杉中国、源码资本、招银国际这些风险投资机构的支持。据黄超兰介绍，目前全球多组学技术领域，以基因组学为主导，以蛋白质组为辅，有些是基因组学与代谢组学联合。在她看来，几乎所有的药物靶点都是蛋白，并且蛋白是执行生物体功能的，因此蛋白质组在四个组学中最为重要。“DNA就像人体中的元帅，负责给出战略指令，RNA大概是将军，蛋白就好比士兵，是真正执行战役的。我认为，在疾病治疗的战场上，士兵是最重要的，当蛋白出现问题，它就不产生功能，无法发挥作用。疾病治疗能否取得阶段性胜利，蛋白至关重要。”黄超兰做了生动的比喻。
除了FS001，昱言科技在研的创新药物靶点涵盖肿瘤、自身免疫领域的多个适应症，同时，公司基于高效的蛋白质组学平台也开发了创新生物标志物管线，目前，昱言科技首个化学发光 IVD 产品已启动注册及开发 LDT，将成为全球首个青少年抑郁症分子诊断产品，对于青少年抑郁症的筛查预警和临床辅助诊断具有重要意义。
非典型科学家创业没有包袱
17岁那年，黄超兰移民香港。小时候的她怀揣对文学的热爱，不过最终还是听从父亲的建议学习理科。大学毕业时她并没有励志要成为科学家，但是在港大读研究生时期，得到了非常好的科研启蒙。“我的导师支志明院士给了我很多人生和科学智慧，并启发我进入质谱技术领域。我博士学的是物理化学，研究氨基酸和小肽在质谱分析器里面的裂解机理，属于fundamental MS范畴。但那时直觉告诉我，质谱的未来在大分子研究，于是PhD之后，我去到Scripps Research Institute，La Jolla，跟着合作者们，补充了基础生物学和生物信息学的知识，在那里做了8年的交叉科学。”从物理化学到质谱技术、再到蛋白组学研究以及数据分析，多年的学术生涯和科研工作让黄教授打下了扎实的交叉学科素养，并且一贯秉持实事求是的专业态度。回国后与临床医生的合作，又让她直观地了解临床真实需求。这些经验与一些传统科学家很不一样。做企业，黄超兰说她并没有太多包袱。“我的目标是验证我的平台能做出好药，能为药物研发缩短时间和减少资金投入。公司是转化必经的路径，于是我就去学习做企业的那套逻辑。要做成一件事，首先要有全面、深入的思考，再找到正确的路径，然后有详细的设计。我也经常这样告诉我的学生们，当你想从一片丛林中活着走出来，你只要专注去思考用什么方法，需要哪些工具。至于过程中受伤了疼怎么办，肚子饿了怎么办，路上泥泞弄脏了鞋袜怎么办……这些因素都不应该被过度考虑，它们都是你要从丛林里走出来一定会伴随的东西，遇到问题唯一要想的是所有的解决办法，否则会迷失在这些细节和情绪里面，就会走不出去了。”“从2020年巣生资本的周悦欣博士顺着学术论文联系到我，到与巢生创始人崔好（Cheryl Cui）只聊了四个周末就确定成立昱言，巢生给了我很多支持，在具体的管理执行上像真正的创业合伙人一样，既有专业的指导，又能尊重科学本质和企业愿景。”黄超兰说，“2022~2023年融资大环境非常低迷，很多投资者对新技术的信心和耐心有限，我们计划出海BD完成技术平台的商业闭环，同时尽快进入全球市场合作，昱言的股东机构巢生、红杉、源码和招银国际给予了很大的理解和支持。即使目前困难重重，昱言的技术平台和团队能够源源不断产生创新的靶点，我们有信心继续融资和考虑IPO的机会。”
“这艘小船已经在海里了，作为船长，我的方向是很明确的：让公司的价值成倍地增长，让它变成大船。上市只是一个可能的选择，重要的是船会一直变大，会一直走。”“如果一定要说我的心愿，我希望昱言能成为一家百年老店，源源不断地产生好药，产生好靶点，或者一些其他的新东西。这条船能在海里很稳当地一直前行，看到的都是新的风景。”编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2191期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看