作者：何礼贤
单位：复旦大学附属中山医院呼吸和重症医学科
引用本文: 何礼贤. 关注成人社区获得性肺炎病原学演变新动态 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 576-581. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231024-00264.
摘要
近二三十年来新发和再发感（传）染病频现、病原学分子检测技术进步、抗生素耐药、人群生活方式和免疫状态变化（包括疫苗接种）等原因，致CAP病原学发生新的演变。（1）肺炎链球菌虽然仍是CAP的常见病原体，但在中国和美国已不居首位。（2）病毒的挑战与困扰增加。（3）肺炎支原体在成人CAP的地位和经验性抗菌治疗常规覆盖的观点存在争议。（4）CAP多耐药菌特别多重耐药GNB感染受到关注。（5）共感染常见而报道混乱。由于CAP病原学演变呈现出多样化、地方化的趋势，给大国制订统一指南带来困难，本文对制订地方性CAP诊治指导意见提出建议。
《世界健康统计2019》报告肺炎和其他下呼吸道感染是最致命的感染性疾病，为世界第4大死因，但较2000年死亡数减少近50万［1］。孰料不期而至的COVID-19全球大流行，截至2023年5月3日超过7.65亿人染病，死亡人数超过690万。社区获得性肺炎（CAP）病原体从相对单一的肺炎链球菌到多种病原微生物在不断变化中。近二三十年来新发和再发感（传）染病频现、病原学分子检测技术进步、抗生素耐药、人群生活方式和免疫状态变化（包括疫苗接种）等导致CAP病原学发生新的演变。
1. 肺炎链球菌的魁首地位动摇：抗生素前时代约90%的肺炎是由肺炎链球菌引起的。抗生素时代CAP病死率下降，肺炎链球菌在CAP病原体中的比例从1965—1966年的62%，至1990—1991年降为15%。尽管极尽努力，半数乃至更多住院CAP检测不出病原体［2］。于是有人在常规检测阴性的CAP患者中经细针穿刺肺活检标本采用PCR和肺炎球菌溶血素检测发现肺炎链球菌仍然是最常见病原体（占34%）［3］。所以传统观点一直认为肺炎链球菌是CAP的首位病原体［4］。但是，美国CDC社区肺炎病原学（EPIC）研究［5］于2010年1月起两年间在5家医院具有肺炎影像学证据和可用检测标本的2 259例住院成人CAP患者中38%测得病原体，病毒占23%，细菌11%，其中肺炎链球菌仅占5%。欧洲2005—2012年报道肺炎链球菌仍是最常见病原体，但从12.0%至85.0%不等［6］。亚洲（不含中东）1990—2012年间58篇CAP病原学英文文献系统综述亦表明肺炎链球菌仍然最常见，但仅占13.3%，各国或地区间差异较大：日本24%，韩国和中国台湾地区14%，菲律宾12%，泰国、中国大陆地区和印度8%~9%，马来西亚和新加坡4%~5%［7］。21世纪初我国北京和上海牵头的两项较大样本成人CAP病原学前瞻性多中心研究，均显示肺炎链球菌居第二位（首位肺炎支原体），分别占10.3%和12.0%［8, 9］。2018—2019两年间Qu等［10］采用多元平行检测，包括PCR和宏基因组二代测序（mNGS）技术，按严格程序审定责任病原体，对成人重症CAP病原学的前瞻性多中心研究表明，肺炎链球菌（19.6%）亦居第二位，首位为流感病毒。2014—2019年中国大陆不同区域9个城市10家医院参与的住院成人CAP重点病原体多中心前瞻性研究［11］采用实时定量PCR多重检测试剂盒（Fast Track Diagnostic，Junglinster，Luxembourg）和常规培养检测呼吸道和血液标本，60.36%（2 054/3 403）检出1种病原体，3.04%检出≥2种病原体共感染；肺炎链球菌总体占7.43%，位居第6位，但9个城市排序第3~7位不等。中国肺炎链球菌少见曾被认为与技术和管理缺陷有关，而近20多年来至少在三级医院微生物标本送检和实验室标准化建设均有很大进步，肺炎链球菌检出率依然很低。非依赖培养的分子检测技术亦证明在中国肺炎链球菌不是CAP最主要病原体。美国肺炎链球菌减少的可能原因（肺炎链球菌疫苗推广、戒烟）在中国甚少，提示地区差异或许是重要因素。
2. 病毒的挑战与困扰增加：21世纪初成人CAP病毒感染荟萃分析［12］显示病毒合并占比为24.5%（8.6%~56.2%）。中国CDC于2009—2019年全国277家哨点急性呼吸道感染病原学和流行病学监测［13］发现，总体上成人组病毒阳性率26.9%，在成人肺炎病毒为20.5%，与上述荟萃分析和美国CDC社区肺炎病原学研究结果相近，但序位不同（在中国病毒次细菌居第2位，而美国则居首位）。过去病毒检测困难，其在CAP中的地位未受重视。近年来核酸扩增技术（NAAT），特别是RT-PCR为病毒和通常难以检测的其他病原体提供了高效的检测手段，敏感度较常规技术高2~5倍［14, 15］。但是呼吸道感染的病毒高检出率与临床相关性引起困惑：是源于检测技术进步还是实质性增加或二者兼有？ATS成人CAP非流感呼吸道病毒NAAT检测指南［16］通过人群-干预-比较-结果（PICO）评估表明，CAP一旦开始抗生素治疗，关于病毒检测阳性可以减少抗生素使用持续时间的研究结果并不一致。换言之，即使病毒检测阳性也不足以改变抗菌治疗策略。因而提出门诊患者不需病毒检测，住院患者仅需对重症或免疫功能低下患者进行检测。由于非流感呼吸道病毒缺少有效治疗药物，指南无法实施PICO评估，尚不能说明这些病毒在CAP中一定没有意义。中国CAP网络报道，非流感呼吸道病毒与流感病毒所致CAP比较，CURB65评分、脓毒症和低氧血症等并发症发生率以及90 d病死率差异均无统计学意义［17］。美国CDC的EPIC研究CAP组病毒占23%，无症状对照组仅2%，提示病毒在CAP中的病因作用［5］。可以认为检测技术进步是CAP病毒比例增加的重要原因，亦存在病毒感染的实质性增加。而近20多年来病毒变异株或动物源性毒株所致新发病毒性呼吸道传染病屡次暴发甚至大流行，预计今后仍会遭遇病毒性呼吸道传染病的威胁。
3. 非典型病原体特别是肺炎衣原体高居和经验性治疗常规覆盖的争议有新解：1990年代初加拿大CAP共识会议和ATS全球第一部成人CAP处理指南称肺炎支原体（Mp）和嗜肺军团菌（Lp）分别是门诊和无合并症住院（包括ICU）患者第二位常见病原体，强调“所有群体都应当治疗可能的非典型病原体”［18, 19］。美国一家非典型病原体参比实验室和CAP网络组织对1996年起近8年间资料的二次分析［20］显示，北美、欧洲、拉丁美洲和亚洲/非洲成人CAP中非典型病原体分别占22%、28%、21%和20%，其中MP均在10%以上，初始抗菌治疗覆盖非典型病原体较不覆盖方案达到临床稳定时间和住院时间显著缩短、总病死率和肺炎相关病死率显著降低。由此，非典型病原体感染全球高发和抗菌治疗常规覆盖的观点广为传播。但是文章原始数据多来自药物临床试验、病例的选择性、文末声明得到过多家医药企业的资助等潜在缺陷却为多数读者所忽略，多个终点的显著高效难免令人生疑。Mp无疑是CAP重要病原体，虽然绝大数症状轻微（“逍遥型肺炎”），但少数可成为重症或以肺外病变出现。Mp在CAP或呼吸道感染中的流行率除受流行周期（每4~6年有一流行高峰）影响外，还受制于年龄、季节、研究设计、检测方法等，而地理分布差异亦当重视。亚洲CAP非典型病原体研究［21］以血清学和PCR检测任何一项阳性即定义为阳性，非典型病原体占总病例数的23.5%，其中肺炎支原体为12.2%；按配对血清学检测非典型病原体（未细分）流行率各地差异巨大：马尼拉最高43.4%，雅加达和泗水最低5.4%；参与研究的中国4地亦多不同，北京35.0%，香港6.5%，台北和上海相近（18.8%和18.6%）。中国大陆地区虽然Mp在CAP病原体中居第1位（11.05%），但亦显地方差异，北京、西安和长春列第1位，哈尔滨、南京和福州列2~6位，武汉、深圳和成都列第10位之后［11］。目前最大难点是没有任何单一检测方法能够肯定Mp肺炎诊断。Mp固体培养法敏感性低，耗时长；快速液体培养法易被呼吸道标本杂菌干扰。血清学检测因其简便，仍被广泛应用，其IgM和IgG分别在出现临床症状后大约1周和2周时升高，无助于临床早期诊断，商用Mp抗体检测试剂盒的多种不同类型抗原设计缺少标准化。NATT技术自20世纪80年代后期用于Mp检测以来发展迅速，敏感度高而周转时间短，被认为可以取代培养法成为“金标准”。但标本类型及其采集方法、输送培养基和保存状况以及DNA提取的有效性都可能影响检测结果。此外急性期感染后喉部Mp DNA可持续7周至7个月，即使足够的抗生素治疗也不能缩短持续期，给PCR检测结果解释带来困难。虽然PCR技术诊断Mp具有优势，但仍不能取代血清学方法。专家推荐临床上选择可靠的PCR技术联合血清学方法作为可疑Mp感染患者的筛查［22］，但实践中难以执行。CAP初始经验性治疗覆盖非典型病原体的争议突出反映在美欧之间，北美CAP指南一直主张常规覆盖，欧洲推荐仅在重症风险增加和符合重症肺炎标准时予以覆盖［23］。新近意大利Esposito等［24］以《肺炎支原体：尚未解决治疗问题的病原菌》为题发表评论，认为尽管Mp感染在诊断和疾病定义方面有显著进步，但真正的病原学作用没有阐明，其感染和相关疾病最有效的诊断和治疗方法没有确定、肺外型发病机制不清楚、大环内酯类耐药的临床意义不清晰。曾支持广谱覆盖的加拿大学者Shumilak和Sligl［25］近年撰文指出：不应常规联合大环内酯类，证据仅支持在重症CAP采用联合治疗。美国有人从抗生素管理角度对2019年IDSA/ATS新的CAP指南坚持为覆盖非典型病原体推荐氟喹诺酮类或以β-内酰胺类联合大环内酯类作为一线治疗提出质疑［26］。从证据来看，高质量研究甚少，荟萃分析结论不一［27, 28］。Eliakim‐Raz等［29］在Cochrane Database Syst Rev发表的荟萃分析显示覆盖非典型病原体治疗方案仅军团菌感染临床成功率提高，具有显著性意义。采用目前证据综合评价最高水平的伞形综述［30］指出，在CAP喹诺酮类与β-内酰胺类或大环内酯类单药和β-内酰胺类/大环内酯类联合应用在病死率和临床成功率差异均无统计学意义，经验性覆盖非典型病原体方案与不覆盖方案比较生存率和有效率没有优势。综观已有研究提示，CAP经验性治疗不需常规覆盖Mp；支持在重症CAP给予覆盖，特别是考虑到在重症CAP中军团菌的较高流行率（合并流行率4%，高于Mp的2.8%和Cp的1.8%）［31］。在Mp高发地区轻中症CAP经验性抗菌治疗覆盖与否按局地化和个体化原则处理［25］。
4. CAP多耐药菌感染受到关注：据SENTRY1997-2016年肺炎链球菌敏感性监测［32］，青霉素敏感率从欧洲区的70.7%、北美区的65.8%到亚太区的52.4%不等。MDR和XDR肺炎链球菌亚太区最高（分别为49.8%和17.3%），拉美区最低（分别为10.8%和1.9%），它们对利奈唑胺和万古霉素仍100%敏感，对头孢洛林和替加环素敏感率都在95%以上（但韩国MDR/XDR菌株60.9%对头孢洛林不敏感），左氧氟沙星敏感率保持96.6%（MDR菌株）和93.7%（XDR菌株）。中国全国耐药监测网［33］报道2021年肺炎链球菌青霉素耐药率平均1.2%，各省市区间的差异0~4.2%。MDR肺炎链球菌仍对多种药物敏感，不构成治疗困难，但对指南推荐的经验性治疗和医疗花费带来挑战。Kollef等［34］ 2005年报道CAP病原菌中金葡菌高达46.%（其中MRSA为26.5%），GNB占25.3%。据此提出HCAP新分类，但其后研究发现，治疗肺炎的万古霉素和抗GNB广谱抗生素消耗量翻倍，而治疗结局无改善，推测与定义和诊断标准不准确有关［35, 36］。现已基本摒弃HCAP的概念，认为它仍属于CAP［37］。西班牙作者［38］2015年首次提倡在耐药菌CAP感染采用PES（Pseudomonas aeruginosa，Enterobacteriaceae extended spectrum b-lactamase positive，methicillin-resistant Staphylococcus aureus）缩写，与医院感染耐药菌“ESKAPE”相呼应。巴塞罗那大学医院成人CAP中6%（94/1 594）为PES感染，PES患者d30死亡危险增加2.5倍。前述中国2014—2019年CAP重点病原体前瞻性研究，肺炎克雷伯杆菌（Kp）占10.43%（居第3位），高于肺炎链球菌的7.43%（居第6位）；该研究中金葡菌占4.50%，居第7位，但未区分出MRSA［11］。据21篇大样本（>500例）住院CAP基于培养的病原学研究统计，GNB和MDR-GNB占病例数的中位数（下同）分别为10.3%和1.1%，占菌株数比例分别为31.1%和3.3%，以肠杆菌目细菌居多，分别占病例数3.9%和菌株数11.9%，其次为铜绿假单胞菌（Pa），分别为1.6%和6.4%［39］。在亚洲重症CAP中GNB占21.5%，普通住院CAP中占13%［40］。中国成人CAP患者中MRSA很少见，GNB较常见且耐药率高。据2016年系统综述，Kp占8.12%，居第5位，Pa占4.7%（第9位）［41］。全国耐药监测网报告2021年Kp对第三代头孢菌素耐药率平均为27.7%（9.5%~45.0%），对碳青霉烯类药物的耐药率为10.0%（1.0%~26.5%）；Pa对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为16.6%（7.6%~26.0%）［33］。因为细菌耐药及其相关危险因素的地区差异，IDSA/ATS2019年CAP指南倡导初始经验性治疗应采用“经当地验证的危险因素”评分预测耐药［42］。
5. 共感染常见而报道混乱：细菌、病毒和真菌作为主要病原微生物，肺炎作为最常见生物源性疾病古已有之，不同组合共（混合）感染的几率早当存在。可能由于处于霸主地位肺炎链球菌的挤占和科技发展水平的制约，直至1934年才见美国Finland［43］报道肺炎和肺炎链球菌病患者中的混合（共）感染。近40多年来非培养检测技术发展使呼吸道病原体特别是病毒的检出率大为增加，CAP共感染的报道日益增多。有报道ICU内接受MV的重症CAP细菌-病毒共感染占39%。而目前在共感染定义和概念运用、检测技术选择和区分共检测与共感染等方面存在很多混乱，COVID-19共感染中有不少无病原学证据的共感染报道，甚至有人将“抗生素治疗有效”列为病毒与细菌共感染的诊断标准之一，为COVID-19抗生素过度使用留下口实［44, 45］。
CAP病原学的演变反映微生物生态和人与微生物关系的变化，也间接反映社会经济和科技发展状况。根据CAP病原体构成、分布、药敏和循证医学证据制定的CAP处理指南成能够使经验性抗生素治疗大多可以成功。而目前CAP病原学演变呈现出多样化、地方化、甚至“碎片化”的态势，使大国的国家级指南制订变得困难。建议中国各地医院，特别是区域医疗中心和三甲医院为骨干的医疗联合体，每年公布和向临床医生反馈上年临床微生物实验室标准化检测数据汇总和分析报告，微生物分布要区分社区感染与医院感染，交代标本类型或来源，并细化到科室和病种；医院抗生素药敏谱（hospital antibiogram）要交代试验方法和判读依据，并与历年数据作比较。以此作为所在区域和医疗联合体内处理感染性疾病（包括CAP）的重要参考依据，或制订区域内的经验性抗菌治疗指导文件，并列为医疗质量管理项目加强指导和考核。经若干年实践后考虑制订国家级指南的可行性。
参考文献（略）
