编者按

据世界卫生组织（WHO）估计，目前全球约有2.96亿人患有慢性乙型肝炎（CHB）。尽管不断有新的治疗方法问世，但治疗CHB患者的主要策略仍然是基于长期的核苷（酸）类似物（NAs）治疗。NAs治疗可以抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA，并降低肝细胞癌（HCC）和肝硬化风险。尽管NAs治疗益处颇多，但停用NAs仍存在风险，例如可能导致肝炎发作（flares）、肝功能失代偿和死亡。近日，发表于JOH的一项研究探讨了NAs停药后肝炎发作的发生率和临床结局，并确定了肝炎发作的危险因素，帮助临床医生识别高危患者并决定何时重新开始抗病毒治疗。

NAs停药后肝炎发作很常见且可能有害，需要确定肝炎发作的预测因素，以便进行风险分层并指导停药后的随访。该多中心队列研究纳入了病毒抑制的CHB受试者，这些受试者在NAs停药时HBeAg呈阴性。肝炎发作的定义基于丙氨酸转氨酶（ALT）水平达到正常值上限（ULN）的≥5倍、10倍或20倍。研究者进行了多因素Cox回归分析，以再治疗、HBsAg消失和失访为终点。此外，研究者还进行了亚组分析，将12周内HBV DNA水平作为时间依赖协变量。

该研究共纳入1552例受试者，受试者主要为男性（n=1122，72%）、多为亚洲人（n=1358，87.5%）。在治疗结束（EOT）时，中位年龄为54岁，中位HBsAg水平为2.76 log10 IU/mL。1311例（85%）受试者在3个月内进行了ALT和（或）HBV DNA检测，1107例（90%）受试者在6至12个月内进行了ALT和（或）HBV DNA检测。

停用NAs后，350例受试者出现肝炎发作（ALT≥5×ULN），其中70%发生在第1年。ALT≥5×ULN、≥10×ULN、≥20×ULN的1年累积发生率分别为18.6%、10.2%和3.4%。随着时间的推移，肝炎发作的严重程度有所降低，但1年后仍会发生严重发作（图1）。13例受试者在肝炎发作后出现肝功能失代偿，3例死亡。

图1. NAs停药后肝炎发作的累积发生率 （源自文献）

肝炎发作的时间和临床结局

在发作后的前3个月内，29%的受试者为严重肝炎发作（ALT≥20×ULN），其中91%的严重发作发生在停用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）后。此外，即使在肝炎发作1年后，受试者中位ALT峰值水平仍保持在9.06（6.34~12.2）×ULN范围内，具有显著临床相关性。与早期发作相比，晚期发作（停用NAs后超过1年）的受试者在发作前HBV DNA水平有轻微的升高（图2）。

图2. ALT≥5×ULN的受试者肝炎发作随时间的变化特征 （源自文献）

共有13例受试者出现肝功能失代偿，其中5例受试者有肝硬化史，4例受试者有晚期肝纤维化表现。9例受试者出现了临床症状，其中7例受试者有肝硬化或晚期肝纤维化史，3例受试者因肝脏相关事件死亡。

在肝炎发作后，共有13例受试者实现了HBsAg清除，其中2例受试者在严重肝炎发作（ALT≥20×ULN）后实现了HBsAg清除。这13例受试者中，从肝炎发作到HBsAg清除的中位间隔时间为134天。在停用NAs后的12个月内有8例受试者实现了HBsAg清除。

肝炎发作的预测因子

在多因素Cox比例风险模型中，研究者评估了不同因素对肝炎发作的影响。结果显示，年龄增加（aHR 1.02，95%CI 1.01~1.03）、男性（aHR 1.57，95%CI 1.17~2.11）、TDF治疗（aHR 2.99，95%CI 2.25~3.97）和EOT HBsAg水平升高（100~1000：aHR 1.99，95%CI 1.34~2.97；＞1000：aHR 2.65，95%CI 1.72~4.07）可预测任何ALT≥5×ULN的肝炎发作。

TDF治疗是ALT≥20×ULN的独立危险因素（aHR 5.49；95%CI 2.57~11.75）。此外，既往接受过NAs治疗的受试者出现更严重的肝炎发作（ALT≥10×ULN）（aHR 1.76；95%CI 1.20~2.60）的风险更高，这一结果在TDF治疗的受试者中更为明显（aHR 2.31；95%CI 1.38~3.85）。HBV DNA水平＞5log10 IU/mL也是严重肝炎发作（ALT≥20×ULN）的强预测因子（aHR 2.75；95%CI 1.21~6.28）。

在亚组分析中，研究者发现86例受试者的HBV DNA水平超过了5log10 IU/mL，其中37例（43%）在ALT升高之前已经重新开始治疗，而另外49例中的30例（61%）在HBV DNA水平升高后出现了肝炎发作。对于那些在停用NAs后1年内出现肝炎发作的受试者，如果在HBV DNA水平超过5log10 IU/mL时未进行干预，有44%的受试者在3个月内会出现ALT升高，而在HBV DNA水平仅超过4log10 IU/mL时，这一比例为29%（图3）。

图3. 12 周内 HBV DNA 水平作为时间依赖性协变量的肝炎发作aHR （源自文献）

研究者总结道，NAs停药后肝炎发作常见，尤其是第1年，并可能导致肝功能失代偿和死亡。年龄较大、男性、治疗结束时HBsAg水平较高以及TDF治疗与肝炎发作风险较高相关。如果HBV DNA水平在前12周内超过5log10 IU/mL，应考虑密切监测和再治疗。

参考文献：Dongelmans EJ, Hirode G, Hansen BE, et al. Predictors of hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation - Results of a global cohort study (RETRACT-B study). Journal of Hepatology. Published online August 2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.08.015