作者：张倩文 徐宁 李爱君 刘爱玲
第一作者单位：山东大学附属威海市立医院呼吸与危重症医学科
通信作者：刘爱玲，山东大学附属威海市立医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 张倩文, 徐宁, 李爱君, 等. 血清低水平IgE变应性支气管肺曲霉病1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 654-657. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230924-00193.
摘要
本文介绍1例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）血清总IgE及烟曲霉特异性IgE水平正常而延迟诊断的患者。患者女，55岁，病程中影像学曾出现过肿块影，合并血癌胚抗原明显升高，疑诊为肺肿瘤。后经支气管肺活检组织培养出烟曲霉，结合病史、临床、影像学表现，诊断为ABPA合并侵袭性肺曲霉病。鉴于ABPA诊断标准不能覆盖所有患者，在免疫学证据尚不充足的少见情况下，需结合临床、影像学表现，以进行早期诊断及治疗。
正文
患者女，55岁，主因“反复胸闷9年，咳褐色黏痰6个月”于2023年2月15日入院。既往患“支气管哮喘”50余年。体格检查：双肺闻及散在干啰音，余未见明显异常。患者于2014年9月29日因“右胸隐痛、咳喘半个月”就诊于我院，胸部CT示双肺多发团片高密度影（图1）；2014年10月11日血常规示血嗜酸性粒细胞1.99×109/L。支气管镜见右上叶尖段及右下叶背段黏膜肥厚，可见白色黏稠分泌物。右上叶尖段经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）病理示间质淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润。抗感染治疗后，2014年10月20日查胸部CT示病灶呈游走性（图2）。诊断为嗜酸性粒细胞肺炎。给予口服甲泼尼龙40 mg/d，吸入布地奈德福莫特罗（320/9 μg）1吸/次、2次/d，患者喘息及胸痛缓解，2014年11月24日胸部CT示双肺阴影明显吸收（图3）。此后甲泼尼龙逐渐减量，患者病情稳定，应用甲泼尼龙5个月余时患者出现双髋关节疼痛，停用甲泼尼龙；一直维持布地奈德福莫特罗吸入。2018年11月7日，患者再感胸闷入院，查血嗜酸性粒细胞1.38×109/L；胸部CT：支气管扩张，左下叶新发片状实变及磨玻璃影（图4）。血清IgE 18.7 U/ml，癌胚抗原（CEA）11.48 μg/L（0~5.5 μg/L，括号内为参考值范围，下同），血清GM试验0.17。特异性IgE：烟曲霉m3 0 KUA/L、链格孢m6 0 KUA/L、霉菌混合mx2 0.04 KUA/L。支气管镜见左肺各支气管散在白色黏稠分泌物，左下背段黏膜轻度肿胀，于左下叶支气管肺泡灌洗及TBLB。灌洗液真菌涂片及培养、GM试验均阴性。TBLB病理示间质纤维组织增生伴慢性炎细胞浸润。给予左氧氟沙星抗感染及布地奈德雾化治疗，患者胸闷减轻。2019年1月14日查胸部CT左下叶阴影消失，相应处见支气管扩张；右肺新发黏液崁塞征（图5）。临床考虑变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能，建议抗真菌及糖皮质激素治疗，患者未同意。2022年3月2日查胸部CT示右肺黏液崁塞征消失，见支气管扩张（图6）；血嗜酸性粒细胞0.56×109/L。2022年9月23日再发胸闷加重，咳黄褐色黏痰，体温37.5 ℃。胸部CT示双肺支气管扩张，左上叶新见软组织密度影，增强见多发分隔强化（图7）。血清总IgE 18.4 U/ml，GM试验0.06，曲霉IgG 225.17 AU/ml（<120 AU/ml，酶联免疫法），血嗜酸性粒细胞2.05×109/L，CEA 37.57 μg/L。因肺软组织影伴CEA明显升高，不排除肺肿瘤，建议肺穿刺或支气管镜检查，患者不同意上述检查。此后患者曾突发咳大量褐色黏痰，量约100 ml，痰液咳出后胸闷明显减轻。2022年12月7日查胸部CT左上叶软组织影消失，见支气管扩张，右肺新发黏液崁塞征（图8）；血嗜酸性粒细胞2.74×109/L。
图1 2014-9-29胸部CT示双肺团片状高密度影（血嗜酸性粒细胞1.99×109/L）
图2 2014-10-20胸部CT对比9-29胸部CT，双肺团片影呈游走性
图3 2014-11-24胸部CT示甲泼尼龙治疗后双肺团片影吸收
图4 2018-11-7胸部CT示左下叶新发实变及磨玻璃影（血嗜酸性粒细胞1.38×109/L癌胚抗原11.48 μg/L）
图5 2019-1-14胸部CT 5A：左下叶阴影消失，相应部位见支气管扩张；5B：右肺新发黏液崁塞征
图6 2022-3-2胸部CT示右肺黏液崁塞征消失，见支气管扩张（血嗜酸性粒细胞0.56×109/L）
图7 2022-9-23胸部CT示左上叶新发软组织影，多发分隔强化（血嗜酸性粒细胞2.05×109/L，癌胚抗原 37.57 μg/L）
图8 2022-12-7胸部CT示左上叶软组织影消失，见支气管扩张；右肺新发黏液崁塞征（血嗜酸性粒细胞2.74×109/L）
图9 2023-2-21胸部CT示双肺支气管扩张，右上叶及下叶黏液崁塞征（血嗜酸性粒细胞1.04×109/L，癌胚抗原11.3 μg/L）
图10 2023-6-16胸部CT（伏立康唑治疗中）对比2023-2-21胸部CT，右上叶黏液崁塞消失，右下叶高密度黏液栓，CT值最高112 HU
图11 2023-9-13胸部CT示治疗后肺部阴影基本吸收，双肺支气管扩张（血嗜酸性粒细胞0.28×109/L）本次患者来我院就诊，结合其病史和既往胸部CT表现，临床考虑ABPA可能，但IgE未达到诊断标准且缺少微生物学方面支持，建议患者到上级医院进一步检查。2023年2月21日，患者于上级医院就诊并完善检查，查血嗜酸性粒细胞1.04×109/L，血清总IgE<5 U/ml，GM试验0.18，曲霉IgG 124.09 AU/ml（<120 AU/ml，酶联免疫法），霉菌混合mx2特异性IgE 0.04（0级）KUA/L，CEA 11.3 μg/L。胸部CT示双肺支气管扩张，右肺黏液崁塞征（图9）。支气管镜见右上叶后段、右下叶前基底段支气管狭窄，黏膜肿胀；右上叶后段行支气管肺泡灌洗及TBLB。灌洗液GM 0.82，真菌涂片及培养阴性；灌洗液二代测序：烟曲霉（序列数3）。TBLB病理示支气管黏膜急性及慢性炎，肺间质大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。TBLB组织培养示烟曲霉，伏立康唑敏感。诊断ABPA并侵袭性肺曲霉病（IPA）。给予口服伏立康唑200 mg/次、每12小时1次，继续吸入布地奈德福莫特罗。患者病情平稳，后于我院复查嗜酸性粒细胞逐渐下降（2023-3-15 0.70×109/L，2023-4-22 0.45×109/L）。2023年6月16日血嗜酸性粒细胞0.48×109/L；CEA 7.68 μg/L；胸部CT对比2023-2-21，右上叶黏液崁塞消失，见支气管扩张，右下叶高密度黏液栓，CT值最高112 HU（图10）。2023年9月13日复查血嗜酸性粒细胞0.28×109/L；胸部CT肺部阴影基本吸收，双肺支气管扩张（图11）。血嗜酸性粒细胞及CEA水平变化及相关性见图12。
讨论
ABPA是吸入的曲霉孢子在气道增殖生长发出菌丝，释放抗原引起炎症和免疫反应，包括曲霉特异性IgE介导Ⅰ型超敏反应和IgG介导Ⅲ型超敏反应，最终导致支气管壁损伤、支气管扩张和肺纤维化［1］。ABPA诊断标准最初由Rosenberg等提出，后来有学者进行修改和补充，尚存在争议［2］。2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）提出新的诊断标准。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发布《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［1］，与ISHAM标准基本类似。2020年日本ABPM Research Program提出的诊断标准具有较好的敏感性和特异性［3］。根据ISHAM及我国诊断标准，本例患者未满足其中的必需条件。根据日本诊断标准，本例患者有哮喘，血嗜酸性粒细胞升高，曲霉IgG升高，烟曲霉病原微生物证据，CT有中央性支气管扩张、高密度黏液栓表现；达到ABPA诊断标准。许多文献已经提出ABPA诊断标准尚不能覆盖所有患者。诊断标准的更新反映了对ABPA认知的逐渐深入，将以血清学为权重转为临床、微生物学、免疫血清学、影像相结合，提高诊断敏感性。少数ABPA患者急性期无血清总IgE升高，血清烟曲霉特异性IgE水平正常，在这部分患者ABPA诊断具有挑战性，可能漏诊或延迟诊断。经Pubmed检索1977年至今血清总IgE和烟曲霉特异性IgE均不高的病例共4篇［2，4, 5, 6］，汇总于表1。病例4 IgE不高可能为应用利妥昔单抗影响［2］；病例1 IgE水平虽然在正常范围，但较其基础值升高，糖皮质激素治疗后下降［5］。4例患者除免疫血清学指标外，临床、微生物学、影像方面符合ABPA标准。统计学分析表明，一个群体任何标准或范围通常只能覆盖95%的人群［7］，可以预计少数个体不符合特定的水平或标准，ABPA诊断标准尚不能覆盖所有患者。有学者提出部分患者可能在遗传方面不易发生过敏，不易产生血清IgE明显升高［8］。部分ABPA患者出现低水平血清总IgE可能与患者的独特免疫应答有关［5］。研究发现与合并特应性哮喘患者相比，ABPA合并非特应性哮喘患者的总IgE和过敏原（烟曲霉、屋尘螨）特异性IgE水平较低，但仍表现出相同水平的外周血嗜酸性粒细胞和气道病变，包括黏液崁塞和高密度黏液栓，表明ABPA过敏主要取决于患者特应性易感性［9］。本例患者烟曲霉特异性IgE和血清总IgE不高，推测可能遗传方面特应性低，免疫应答方面可能未能诱导外周免疫IgE升高。研究显示IgE和嗜酸性粒细胞各自受独立调节，IgE水平和嗜酸性粒细胞数量在不同ABPA患者中升高程度并不一致［10］。这可解释本例患者嗜酸性粒细胞明显升高但没有IgE升高。
