礼来的Jaypirca是首个治疗癌症的非共价BTK抑制剂，其与BTK蛋白结合的“可逆”特性可以帮助克服肿瘤细胞的耐药性。该药物于2023年在美国相继获批用于三种血癌：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

Jaypirca（通用名为Pirtobrutinib，中文译名为吡托布鲁替尼）被批准在其他布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂耐药之后使用，据礼来公司称，它可以帮助那些共价BTK抑制剂不再起作用的患者。获批具体适应症如下：

用于套细胞淋巴瘤，患者复发或对既往治疗无缓解，且已接受至少2种癌症治疗，包括BTK抑制剂药物。

用于慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，患者已经接受了至少2种癌症治疗，包括一种BTK抑制剂药物和一种B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂药物。

该药物的批准是基于有多少人对治疗有缓解，在这些适应症上的益处正在进行研究验证。目前尚不清楚Jaypirca对儿童是否安全有效。

套细胞淋巴瘤是一种B淋巴细胞癌，B淋巴细胞是一种白细胞。它以淋巴结外缘的覆盖区命名，这种类型的癌症通常从这里开始。

慢性淋巴细胞白血病是一种过多的血液干细胞变成异常淋巴细胞（也称为血癌细胞）的癌症。血癌细胞不能很好地抵抗感染。

小淋巴细胞淋巴瘤是一种与慢性淋巴细胞白血病有许多关键相似之处的相关癌症。

慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤本质上是同一疾病的不同形式，两者之间的主要区别在于癌细胞的位置。当癌细胞主要存在于血液和骨髓中（尽管也可能存在于某些器官中）时，即为慢性淋巴细胞白血病。当癌细胞主要存在于淋巴结中且很少存在于血液中时，即为小淋巴细胞淋巴瘤。

BTK是B细胞抗原受体和细胞因子受体途径的信号蛋白。在B细胞中，BTK信号传导会激活B细胞增殖、运输、趋化和粘附所需的途径。BTK是在包括前述三种血癌在内的多种B细胞白血病和淋巴瘤中发现的经过验证的分子靶点。

Jaypirca是BTK抑制剂的一种，但与其他不同，它是非共价（可逆）的。Jaypirca与其他BTK抑制剂的关键区别在于与BTK蛋白结合的位置和方式。

所有其他批准的BTK抑制剂，如依鲁替尼、阿可替尼和泽布替尼，均与ATP结合位点结合，并在名为C481的半胱氨酸残基处形成共价键，即不可逆键。

而Jaypirca可逆地结合ATP小区域中的野生型BTK和含有C481突变的BTK结合，且不依赖于C481，从而抑制BTK激酶活性。

在非临床研究中，Jaypirca抑制BTK介导的B细胞CD69表达并抑制恶性B细胞增殖。Jaypirca在BTK野生型和BTK C481S突变小鼠异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。

该药物用于这三种血癌的疗效及安全性在一项1/2期研究BRUIN（NCT03740529）中进行了评估。试验中患者每天接受一次 200mg剂量的Jaypirca，并维持治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤队列中，纳入了108名（慢性淋巴细胞白血病患者为78名）先前接受过至少两种疗法治疗的患者，受试者既往平均接受过五种治疗。Jaypirca治疗的总缓解率为72%；中位缓解持续时间为12.2个月。

在安全性方面，Jaypirca最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、COVID-19、瘀伤和咳嗽。3级或4级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、血红蛋白减少和淋巴细胞计数减少。

参考来源：Jaypirca，药物标签。Eli Lilly ；12/2023。2024年4月15日星期一访问。