反复种植失败一直是困扰生殖医生的一个大难题，尽管临床医生尝试了很多种治疗方法：
宫腔镜检查、内膜搔刮、宫腔关注、囊胚移植、辅助孵化、移植窗检测、植入前胚胎检查等，但效果均有限，而且很多治疗尚没有统一共识。
序贯移植并不是一个最新概念，但质疑声音一直不断，比如可能增加感染几率，并没有提升妊娠率等，需要一个更大规模更权威杂志的报道来验证真实效果。
这不，北医三院乔杰团队的最新的文献研究来了，让我们一起来了解这项或可终结反复种植失败的试管移植技术吧！
01到底什么是序贯移植？
序贯移植也叫做两步移植法，或者叫两次移植法，指的是在同一个周期内，按照先后顺序移植两颗不同时期的胚胎进入子宫。
通常来说，医生会先移植一枚，或者两枚受精后第三天的卵裂期胚胎，两到三天后再移植一枚第五天或第六天的囊胚。
我们知道，胚胎移植能不能成功，取决于胚胎因素、内膜因素以及胚胎和内膜是否同步，三个因素都很重要。
序贯移植在第一次移植的时候，通过移植导管对内膜的机械性刺激和卵裂胚胎分泌细胞因子对内膜进行有利于胚胎植入的生物调节。
即便第一次移植胚胎没有着床，但这种调节可能显著改善宫腔环境和子宫内膜容受性，这会使第二次移植囊胚时内膜达到更好的接受胚胎状态。
另外，我们知道，高达25%的反复种植失败是由于种植窗口的移位.
序贯移植就像我们踢球一样，我们不知道球门是开的确切时间，那么我就在开门期间多射门几次，这样总会增加命中的机会。
02乔杰团队的研究成果
其实，序贯移植已经不是新事物，研究成果也不少，但是样本量都不大，发表平台权重也并不高。
乔杰团队这项成果纳入了将近2000个周期，发表在了全球生殖类顶刊《人类与生殖》杂志上，权威性有目共睹。
这是一项回顾性队列研究，研究小组分为两个，研究组使用序贯移植，在移植日植入一个第三天的卵裂胚胎，第五天移植一个解冻的囊胚.
对照组为新鲜周期移植的两枚卵裂期胚胎。
结果发现两组患者在临床怀孕率和活产率方面发现了显著的差异。
序贯移植组不孕不育持续时间、无法解释的移植失败率相对对照组来说更不利，但是结果却比对照组好，统计的时候需要剔除这种混杂因素。
具体来说，研究组临床怀孕率为55.5%，对照组为42%，调整混杂因素后发现，序贯移植比移植两枚卵裂期胚胎临床怀孕率高87%。
活产率方面，序贯移植组活产率为44.8%，两枚新鲜胚胎移植组活产率为34.5%，调整混杂因素后发现，序贯移植比移植两枚卵裂期胚胎活产率高63%。
另外研究还发现，序贯移植组早产率比较低，两组患者新生儿体重相似。
此外，对于38岁以上或者只有两个可用胚胎的情况下，对活产率有益的影响就会消失了。
用大白话来说那就是，序贯移植对＜38岁且有两个以上胚胎的女性来说，比移植两个卵裂期胚胎，会显著增加活产率，降低流产率，但是超龄可能没有效果。
03序贯移植是最优移植方案吗？
其实相比新鲜卵裂胚胎移植，在生殖中心还常见囊胚移植，而且囊胚移植成功率也很高，那么序贯移植会是最优秀的移植方案吗？
我们来看一个天津的比较研究，共纳入反复种植失败患者317例，分为四组：
A组为卵裂期胚胎+囊胚共2枚胚胎，50例患者；
B组为卵裂期胚胎+囊胚共3枚胚胎，61例患者；
C组为2枚卵裂期胚胎移植组，共124例患者；
D组为2枚囊胚期胚胎移植患者，共82例患者。
这些患者年龄、不孕年限、体质量指数、不孕原因、基础激素水平等组间差异没有统计学意义。
我们来看移植结果，A、B、D组的胚胎种植率（36.0%、31.1%、31.3%）显著高于C组（17.0%）。
在这里我注意到一个细节，B组比A组还多一个胚胎，但是种植率依然没有A组高，所以并不是移植胚胎数目越多，种植成功几率越大。
临床妊娠率、持续妊娠率及活产率在A 组（62.0%、56.0%、52.0%）、B 组（60.7%、49.2%、47.5%）间差异无统计学意义。
但两组均明显高于C 组（28.2%、20.2%、17.7%）、D组（40.2%、31.7%、30.5%）。
这说明，序贯移植确实是比新鲜卵裂期胚胎移植和囊胚移植在临床妊娠率、持续妊娠率和活产率方面表现更优秀。
A组早期流产率（3.2%）较C组（25.7%）明显降低，B组多胎妊娠率（32.4%）比A组（16.1%）、C组（14.3%）、D组（21.2%）都高，但差异无统计学意义。
B组早产率（34.5%）比A组（25.9%）、C组（13.0%）、D组（8.0%）高，但仅B组和D组间早产率差异有统计学意义。
早产率和多胎率其实是有联系的，就是因为B组多胎率最高，所以早产率也会最高，多胎早产率难以避免，这也是为什么现在倡导单囊胚移植的重要原因之一。
B组和D组早产率差异有统计学意义，说明B组双胎成活率更高，这也从侧面说明序贯移植成功率的确比囊胚移植还要高。
总之，这个研究虽然纳入的样本数比较小，但是比较了目前生殖中心最普遍的四种移植方式，不同时期两枚胚胎的序贯移植，无论从种植率、临床怀孕率、持续妊娠率以及活产率方面都显现出无与伦比的优势。
再说姐妹们保胎比较看重的流产率方面，与卵裂期胚胎移植相比，足足降低7倍！
04序贯移植真的增加多胎率吗？
由于序贯移植比常规移植增加了一次植入机会，也增加了一枚胚胎，因此多胎风险也是专家学者为了妊娠安全考虑的重要风险因素。
我们知道现在试管婴儿都倡导单囊胚移植，目的就是最大程度减少多胎妊娠率。
多胎妊娠并不是看上去一次生俩的完美结局，很多因为多胎出现了不良妊娠结局。
最常见的比如：妊娠期高血压、子痫前期、妊娠糖尿病、产后大出血等等，最最常见，几乎无法避免的就是胎儿早产，这给家庭和社会带来巨大的经济和身心负担。
但是，我们从乔杰团队的研究，以及天津团队的研究均没有发现早产率的升高，说明序贯移植也许并没有增加早产率，多胎率可能也在控制范围内。
在天津研究中发现序贯移植组、卵裂期胚胎移植组和囊胚移植组的多胎妊娠率分别为32.4％、14.3％和21.2％，差异无统计学意义。
另外有国外研究针对440名42岁以下的患者，两步法相当于只是移植了一枚囊胚，从而大大降低了双胎率。
同时，他们的研究认为，针对高龄患者，两步移植法当胚胎没办法发育成囊胚时，移植卵裂期胚胎比体外有更好的环境，还能避免养囊后全军覆没造成的胚胎浪费。
05序贯移植增加感染几率吗？
根据《生育与不育》杂志的一项涉及136名患者的研究，研究者认为第二次移植会对植入过程产生不利影响。
主要表现在第二次通过子宫颈插入导管可能会对子宫内膜造成创伤或刺激前列腺素分泌，从而产生子宫收缩。
另外第二次移植还可能向子宫腔引入更多的粘液或额外的微生物感染。
因此研究者认为这两个因素都会干扰植入过程并降低怀孕率。
但是，《人类与生殖》杂志的一项针对854个连续胚胎移植的前瞻性研究，调查胚胎移植困难或重复移植会不会对怀孕率产生影响的文章有不同的观点。
他们发现，在734例（85.9%）中，胚胎移植很容易，72例（8.4%）困难，21例（2.5%）需要宫颈扩张，27例（3.2%）需要重复一到两次尝试。
不同类别的胚胎移植的怀孕率分别为23.3、23.6、23.8和29.6%。不同类别的胚胎移植的持续/分娩怀孕百分比没有显著差异（分别为69、64.6、60和62.5%）。
总之，研究者认为两次移植或者多次移植没有对体外受精后的怀孕率和结果产生不利影响，所以序贯移植不会增加感染风险，降低妊娠率和活产率。
随着越来越多的大规模研究结果的出现，以及临床随机对照试验的成功，序贯移植应该会成为越来越主流的，针对反复种植失败的胚胎移植方式。
反复种植失败并不是无解的，每次的种植失败都是有原因的，希望科学越来越昌明，能有效减少胚胎的浪费，让每一个想抱娃的姐妹都能顺利抱娃，加油吧！
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参考文献
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