作者：陈美娟 李春燕 汤善宏单位：西部战区总医院消化内科

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

本文报道以从平原进入高海拔地区（4500米）工作4月后发生“广泛门静脉系统血栓形成”为主诉，急性腹痛为主要症状，经各项检查考虑为高原红细胞增多症引起血液粘滞导致广泛门静脉血栓形成的案例，并通过文献复习，分析易栓症的又一病因——高原红细胞增多症，旨在对易栓症病因进行分析及抗凝治疗进行探讨。

患者，男，34岁，于2020年7月由平原进入高原（海拔 4500米）工作，4月后无明显诱因出现腹部胀痛不适，进食后出现腹痛加剧，疼痛位于上腹部左右侧，呈持续性，间断缓解，当地医院予以654-2肌注，对症支持治疗后无明显缓解，2021年12月2日在当地医院行CT检查提示门静脉广泛血栓，累及门静脉主干、左、中支、脾静脉及肠系膜上静脉，予以禁食、抗感染、低分子肝素抗凝等治疗后，患者感疼痛稍有好转。经上级医院远程会诊后，于2021年12月3日转入上级医院。

入院后完善腹部增强CT可见广泛的血栓形成累及门静脉主干，左右支，肠系膜上下静脉，脾静脉（图1）, 住院期间在局麻下行间接门静脉造影+门静脉球囊扩张+置管溶栓术，术后予以达肝素钠注射液及尿激酶80万单位/天抗凝治疗，经治疗后患者腹痛逐渐缓解，复查造影后见门静脉血流通畅（图2），予以拔出导管及导管鞘，术后继续予以抗凝、改善循环等治疗。出院后长期服用利伐沙班20 mg/次 1次/日抗凝治疗。

2022年2月10日患者开始于我院随访，2022年8月10日 320 CT门静脉造影提示门静脉右上分支充盈差，相应区域见条状低密度影，胃底及肝门区多发迂曲血管影，脾脏稍大（图3），随访过程中观察患者凝血、血常规等指标，可见患者血红蛋白（波动于170-178 g/L）、红细胞（波动于5.61-5.92×1012/L）均属于一个正常范围高限，但凝血四项、D-二聚体等凝血指标未见明显异常。D-二聚体：0.06 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物：0.3 mg/L。2022年9月，患者因手外伤后愈合缓慢咨询医生后调整用药为利伐沙班10 mg/次 1次/日。

2023年1月主因“发现门静脉广泛血栓1年”，行肠道息肉切除术入住我科。入院查体：神志清楚，正常面容，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，腹部软，未见腹部静脉曲张，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及。余未见特殊阳性体征。完善检查：血常规：白细胞: 6.66 x109/L，红细胞:5.78 x1012/L，血红蛋白:172 g/L，红细胞比容：52.5%，血小板：204×109/L；D-二聚体：0.06 mg/L，凝血酶原时间：13 S，凝血酶原活动度：70%，国际标准化比率：1.13，纤维蛋白原：2.33 g/L，活化部分凝血活酶时间：30 S，凝血酶时间：17.6 S，抗凝血酶Ⅲ：103.2 g/L，纤维蛋白（原）降解产物：0.3 mg/L;我院胃镜提示胃底见2条曲张静脉（图5），其中1条延申至胃体上段大弯，最粗直径0.4 cm，RC-；320排腹部CT（图4）提示门静脉右上分支充盈差，相应区域见条状低密度影，提示拴子可能，较前变化不明显，门静脉左支欠清，胃底及肝门区多发迂曲血管；2、肝内钙化灶；3、脾脏稍大；肝纤维化无创检测示：FibroScan 9.1kPa（未到达肝硬化诊断标准）。患者行内镜息肉切除术后，无消化道出血情况，无不适症状遂出院。

至2023年6月期间，患者定期于我科门诊随访，期间服用利伐沙班10 mg 1次/日。2023年6月21日患者复查胃镜提示食管下段见3条静脉显露，呈直线型，直径约0.2 cm，胃底见2条曲张静脉，其中1条延申至胃体上段大弯，最粗直径0.4 cm，RC-（图6）；查血结果中D-二聚体：0.06 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物由既往0.3 mg/L升高至0.8 mg/L。考虑患者食管胃底静脉曲张有加重情况，为降低门静脉血栓形成及并发症加重的风险，改用利伐沙班10 mg 2/日抗凝治疗。从调整用药至今随访过程中观察患者凝血、血常规等指标，可见患者血红蛋白（波动于170-178 g/L）、红细胞（波动于5.61-5.92×1012/L）均属于一个正常范围高限，但凝血四项、D-二聚体等凝血指标未见明显异常。

易栓症是机体容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态，由各种遗传性或获得性因素导致，首先在遗传性易栓疾病中，主要包括抗凝血酶缺陷症等抗凝蛋白缺陷类、活化蛋白C抵抗症（因子V Leiden突变等）等凝血因子缺陷类、异常纤溶酶原血症等纤溶蛋白缺陷类、高同型半胱氨酸血症（MTHFR突变）等代谢缺陷类、Ⅷ、IX或XI活性水平升高等凝血因子水平升高类；其次临床较为常见的获得性易栓疾病主要有抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤（MPD）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等，而局部因素炎性病变可见于胰腺炎、憩室炎、胆囊炎等；其他危险因素包括高海拔、肝硬化等；此外特发性门静脉血栓形成占10-30%。遗传性易栓症主要是因促凝血蛋白基因和抗凝血蛋白基因异常，目前尚无根治方法，主要针对血栓进行抗栓治疗[1]，而获得性易栓症主要因疾病或是环境因素引起血液高凝性、内皮损伤或是血流量减少等因素。

患者由平原进入高原（海拔4500米）工作后3月出现急性腹痛，该患者无其它系统症状，既往无骨髓增生性肿瘤、肝硬化、胰腺炎等疾病，暂排除遗传性易栓疾病及疾病导致获得性易栓疾病。回顾患者高原生活史，考虑低氧环境引起机体血液成分量改变。在机体进入高原环境后，空气氧气含量降低，机体处于低氧环境，为代偿低氧环境的影响，促红细胞生成素（EPO）增多，红细胞增多、血液粘稠度增加导致血栓。红细胞增多导致血液粘稠度增加，是易栓症的诱因，而红细胞增多原因主要可分为真性红细胞增多症及其他因素引发的继发性红细胞增多症（如高原红细胞增多症）。

真性红细胞增多症是一种相对惰性的骨髓增殖性肿瘤[2]该病患者因基因异常引发红细胞、骨髓和巨核细胞谱系的克隆性增殖导致血液黏滞度增高、外周血红细胞比容增加，常伴有白细胞和血小板增多、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症的慢性骨髓增殖性肿瘤，其中血栓是真性红细胞增多症最常见的并发症，是致病及致死的主要原因。

防治血栓是真红治疗的关键环节[3]，导致血栓形成后，患者发生静脉和动脉血栓事件的风险较高，终身发病率为20%～30%[4,5]。也有报道发现在没有肝硬化的真性红细胞增多症患者中发现门静脉血栓而导致门静脉高压[6]。而高原性红细胞增多症主要以低氧引起患者红细胞携带氧的量减少而代偿性引起促红细胞生存素增加，促使红细胞增多、血液粘稠的疾病，从而导致脑、肺、下肢、肠系膜等部位形成血栓，其在脱离低氧环境后，促红细胞生存素含量逐渐降低而使得红细胞在一定时间后逐步恢复到正常水平。两者治疗目标中虽都有避免初发或复发的血栓形成，但两种疾病的病理机制及疾病本质不同，其治疗的重点及方案差异性大，所以在临床工作中我们需要明确红细胞增多的基本原因。

该患者长期居住于平原地区，在进入高原（海报4500米）4个月后出现急性腹痛（肠系膜静脉血栓形成急性期表现），其暴露于低氧环境的时间相对久居高原人群更短，且发病后已离开高原，诱因环境已去除，不同于久居高原人群：所处环境及饮食习惯均使其机体血液粘稠度升高、血栓形成风险大[7]，从平原进入高原的这类患者具有特殊性。有研究发现高原红细胞增多症患者转至低海拔地区后,其临床症状逐渐消失,如果再重返高原则病情复发[8]。本例报道患者已离开高海拔地区，病情复发风险相对降低。尽管有文献报道，返回平原后血红蛋白可恢复到正常，其恢复时间平均为11～15个月，最短者为1个月[9]。但该患者回到平原后患者血红蛋白波动于170-178 g/L水平，且有研究发现男性血红蛋白>160 g/L或<120 g/L）是血栓形成的危险因素[7]。

对于从平原进入高原后患易栓症的患者而言，机体基础不同：生理变化相较久居高原人群不明显，饮食习惯上藏族居民以高热量、高脂肪食物为主，其血液粘滞度普遍更高、血管内皮细胞受损普遍更明显，住院期间静脉血栓形成风险也显著高于汉族人群，患病后恢复更慢、相关并发症发生风险更高[7]。所以在临床中面对这类从平原进入高原的患者人群应注意其特殊性。

该患者在当地上级医院明确急性腹痛是自于门静脉系统多发血栓形成引起肠道缺血导致急性腹痛的症状。慢性非肝硬化门静脉血栓形成的预后取决于患者形成门静脉血栓的潜在病因，预后通常良好。但研究发现最常见的症状表现为胃食管静脉曲张出血[10]，出血的风险以及血栓进行性增加的风险同时存在导致患者治疗方案中抗凝治疗的选择复杂及难以平衡[11]。

目前的EASL指南和Baveno VI共识声明都支持在预防消化道出血后，根据潜在的血栓形成风险和血栓形成事件史，对慢性PVT患者进行无限期抗凝治疗[12,13]。而对于获得性易栓症的治疗，指南建议也在积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱因的基础上抗栓治疗，在是否延长或是终生服用抗凝药物的选择上需要充分评估患者血栓复发风险和出血可能性，权衡风险和收益[1]。

该患者针对形成的血栓，予以了溶栓介入治疗，而形成的血栓导致血管管壁粗糙，血液经过粗糙的表面易再次形成血栓，为预防血栓再次形成，予以抗凝药物长期治疗以达到凝血与抗凝的平衡。有研究发现13例在高原地区肠系膜血栓形成的临床病例中所有存活病例均在出院后继续口服肠溶阿司匹林及华法林，6个月后再次行 CT 检查未发现血栓；而停用华法林并长期口服肠溶阿司匹林随访2年，没有发现复发迹象[14]。加之在患者服用抗凝药物过程中患者外伤伤口恢复缓慢，为达到最低抗凝药物剂量维持患者血栓再发与出血风险的平衡，将利伐沙班由20 mg/日调整至10 mg/日，但在抗凝药物减量后定期随访中发现门静脉血栓并发症食管胃底静脉曲张进展、纤维蛋白（原）降解产物由既往0.3 mg/L升高至0.8 mg/L，故将利伐沙班用量调整为10 mg 2次/日后继续随访观察患者相关指标变化。

该患者从平原进入高原、主要以“急性腹痛”为主要表现，发病后即离开高原环境回到平原生活。在治疗上已行门静脉球囊扩张+置管溶栓术对已形成血栓进行了处理，在处理急性血栓症状后，预防血栓再发是治疗中关键环节。易栓症最新指南建议进行多学科评估，结合患者的易栓症病因、年龄、性别、合并症和依从性，确定抗凝药物的种类、剂量、用药途径、抗凝时程，探索个性化防治方案[1]。

综上所述，对于患者这类特殊人群抗凝治疗时限及剂量的选择不仅需要临床医师对易栓症诊治具有丰富的经验，还需对患者个体化的特点了解、相关指标进行定期随访，特别是需要考虑到诱因是否去除、生活环境是否改变，以制定更合理的个体化用药方案。

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撰稿人

陈美娟，硕士研究生，西部战区总医院住院医师

撰稿人

李春燕，西部战区总医院消化内科研究生，成都中医药大学硕士研究生在读。主要从事肝病临床研究。

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任