法国巴黎举行2023年全球肝炎峰会上（GHS-2023），临床阶段生物技术公司（Precision BioSciences）的基因疗法发现副总裁Cassie Gorsuch博士介绍了基因编辑技术开发的在研乙肝新药最新临床前进展。

乙肝GHS-2023，序列特异性ARCUS核酸酶，靶向cccDNA体内消除HBV

研究课题：采用序列特异性ARCUS核酸酶技术靶向乙型肝炎cccDNA，在体内消除乙肝病毒（已于今年4月26日发表在GHS-2023大会上）。ARCUS平台是Precision Bio公司研发的高精确和多功能基因编辑平台，在设计之初已将治疗安全性、递送途径以及控制力纳入考量。

ARCUS来源于I-CreI，这是一种自然存在的绿藻归巢内切酶，其特点是由两个相连的单体组成的单一蛋白质，可识别22bp的DNA靶点，可以为高特异性进行优化，并且体积小（364个氨基酸），以便于传递。

通过ARCUS基因编辑来实现治愈HBV的理论依据，主要来自两个方向，及新颖作用机理和在HBV感染的原代人类肝细胞（PHH）中所获得积极临床前进展。研究人员在HBV感染的PHHs中观察ARCUS核酸酶活性。

结果表明，在PHHs中，使用ARCUS-POL显示cccDNA减少了85%，并在剩余的cccDNA中产生了30%的indel 突变（下图）；经过ARCUS-POL处理的细胞显示，细胞外HBVDNA减少80%，分泌的sAg减少77%，而白蛋白没有变化。

在外显体小鼠模型-分子分析模型中，相比PBS对照组，ARCUS-POL核酸酶显著减少了肝脏中的AAV的拷贝数。在ARCUS-POL治疗组中，剩余的AAV平均有86%的 indel 突变。

在外显体小鼠研究-肝脏HBsAg免疫组化研究中，与非核酸酶处理的小鼠相比，采用经ARCUS-POL处理的小鼠肝脏中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平有明显减少。

综上所述，该研究结论为：ARCUS展示了高水平的针对cccDNA的编辑前景，随后减少了PHHs中HBsAg和HBVDNA的水平。已经在AAV-HBV小鼠模型中证明了，通过单次LNP给药后，HBsAg持续下降。该临床前研究还显示，Precision Bio公司研发的基因编辑疗法表现出对HBV聚合酶基因的高靶向活性和特异性，可能是一种有希望治愈HBV的创新方法。

小番健康结语：目前，Precision Bio的该基因编辑创新疗法正在临床前开发阶段，将在今年优先提名管道内在研乙肝新药PBGENE-HBV的最终候选药物，计划是在2024年提交IND/CTA临床试验申请。