作者：翁剑真 李燕明
第一作者单位：北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心
通信作者：李燕明，北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心
引用本文: 翁剑真, 李燕明. 病毒感染是否可以引起感染中毒症[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 913-917. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240602-00306.
摘要
感染中毒症是一类因宿主对感染的反应失衡而导致危及生命的器官功能障碍的临床综合征。重症病毒感染也可引起感染中毒症，其与细菌引起的感染中毒症在病生理机制和管理策略的本质上相似，但在细节上又略有不同。去除诱因和恢复免疫稳态是打破感染中毒症恶性循环的关键，因此明确病原的检查手段和针对性抗感染药物的研发，以及宿主免疫状态的动态评估（合适的生物标志物或评估模型）以及基于免疫状态的个体化免疫治疗是未来重要的研究方向。感染中毒症（sepsis）是感染严重的并发症。根据全球疾病负担研究数据显示 ［ 1 , 2 ］ ，2017年全球新发感染中毒症4 890万例，感染中毒症相关死亡1 100万例；近年来全世界感染中毒症的发病率约2%，病死率约30%。由于免疫抑制宿主增加和人口老龄化等因素，感染中毒症带来的疾病负担将会持续且可能进一步加剧。病毒感染可引起急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、凝血功能障碍、心肌损伤等类似感染中毒症的多脏器功能损伤（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）表现，但既往感染中毒症研究主要围绕细菌感染展开，病毒性感染中毒症（viral sepsis）长期以来未引起重视。2020年新型冠状病毒（简称新冠）在全球大流行，曹彬教授团队在2020年初再次提出“viral sepsis”，并首次提出了呼吸道病毒感染中毒症的概念 ［ 3 ］ ，一经发表引起国际广泛关注，被 Cell、 Nature等杂志引用。本文就病毒感染是否可引起感染中毒症及其与细菌性感染中毒症的异同做一论述。一、从sepsis的定义和诊断标准看viral sepsis
早在1904年，加拿大医师William Osler就指出“感染患者多死于感染引起的机体反应，而非感染本身”；最新的国际指南将感染中毒症定义为宿主对感染的反应失衡而导致危及生命的器官功能障碍 ［ 4 ］ ，并采用反应脏器功能的序贯脏器功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）作为感染中毒症的诊断标准。早期就有学者认识到病毒感染也可引起感染中毒症。在1992年第一版感染中毒症定义发表后数月就有作者报道了1型单纯疱疹病毒在新生儿中引起的viral sepsis ［ 5 ］ ，此后国内外也陆续有研究对病毒感染引起的感染中毒症进行探索 ［ 6 , 7 , 8 , 9 ］ 。在2013年发表的一项前瞻性观察性研究结果显示，高达42%的感染中毒症患者细菌培养阴性，在排除实验室误差后仍有很多非细菌性感染中毒症的可能，尤其是病毒感染 ［ 8 ］ ；我国的一项多中心前瞻性研究显示，约40%~61%的病毒导致的社区获得性肺炎患者符合Sepsis-3.0的诊断标准 ［ 9 ］ 。2018年一篇综述中将viral sepsis定义为宿主对病毒感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍 ［ 10 ］ 。但是，由于病毒的病原学诊断相对困难，viral sepsis长期以来未引起学者的足够重视。新冠病毒感染的大流行对viral sepsis的认识具有重要意义。新冠疫情期间大量的临床实践显示，部分新冠病毒感染患者出现休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍、肝肾功能障碍等MODS表现，符合Sepsis-3.0关于感染中毒症的定义和诊断标准 ［ 11 ］ ，而其中大部分患者无细菌阳性证据，新冠病毒似乎是其唯一阳性的病原体 ［ 3 ］ ；在流行初期这些患者中发生感染中毒症和感染中毒性休克的比例分别为59%、20% ［ 12 ］ 。新冠疫情之后关于viral sepsis的临床研究和基础研究数量显著增加，进一步推动了学者对viral sepsis病生理机制的探索和其与细菌性sepsis异同的讨论。二、殊途同归：从sepsis的病生理本质看viral sepsis
细菌和病毒感染诱发sepsis的过程大致相似：始于感染，经历了免疫内环境稳态失衡，最终导致MODS。病原体感染机体后，宿主固有免疫系统通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）介导，识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）；免疫系统通过释放细胞因子和趋化因子（如肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-12、IL-18等）、招募吞噬细胞以及补体和凝血系统的局部激活来达到消除病原体的目的。对于sepsis患者，感染导致宿主的免疫稳态失衡，产生以持续过度炎症反应和免疫抑制为特征的病理状态。过度炎症反应通过白细胞、组织细胞、内皮和血小板等释放促炎介质介导：白细胞和组织细胞损伤通过损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），激活PRR，进一步扰乱宿主免疫反应；这些PRR也可以识别PAMP，凝血系统、补体系统、中性粒细胞和血管内皮也在这个阶段被激活，进一步引发包括器官功能障碍在内的恶性循环。在免疫抑制阶段，适应性免疫系统和固有免疫系统都参与其中，其特征包括T细胞、B细胞和树突状细胞的凋亡、T细胞的衰竭以及调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞群扩增，且该状态可长时间持续存在，导致患者即使从急性感染中幸存，也可能出现长期免疫功能失调，影响远期生存和生活质量。但由于诱发感染病原体不同，细菌和病毒引起的sepsis所经历的免疫失衡路径有所差异。首先，不同病原体引起脏器功能损伤的方式可能存在差异。（1）二者可能存在不同的免疫反应模式。细菌主要被宿主细胞Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4识别，此外还有一些细胞表面的TLR1、TLR2、TLR6可识别细菌。病毒则主要通过病毒识别受体识别，如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9，还有一些特异的病毒识别受体，如MDA-5、RIG-1 ［ 13 ］ 。（2）不同受体的识别形式激活的免疫反应和免疫失衡模式存在差异，参与炎症反应通路的细胞和炎症因子也有所不同。病毒感染（如流感病毒）可以通过PRR触发宿主固有免疫系统和白细胞招募，不同于细菌，流感病毒首先侵入肺泡上皮细胞而不是肺泡内皮细胞，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8由感染的上皮细胞产生，损害上皮-内皮屏障进而损伤内皮细胞 ［ 14 ］ ，进而导致肺水肿、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征和sepsis。其次，细菌和病毒感染诱发的免疫抑制状态在出现时态上可能也存在差异。细菌性感染的免疫失衡主要表现在过度的炎症激活后宿主严重的免疫抑制和多器官功能障碍，免疫抑制期通常出现在促炎和过度炎症反应之后 ［ 15 ］ ；而病毒性感染的免疫失衡则主要表现为抑炎因子的早期分泌 ［ 11 ］ ，T淋巴细胞及其亚群数量和功能下降出现较早 ［ 15 ］ ，导致T细胞介导的适应性免疫无法正常调节过度激活的固有免疫反应。第三，虽然细菌和病毒都可通过诱发过度炎症反应，引起循环炎症因子升高，进而引起全身，尤其是非感染部位的脏器功能损伤，但是对于viral sepsis，有研究观察到患者感染部位器官的组织细胞和其他非感染部位的组织细胞及免疫细胞均可分离出感染中毒颗粒 ［ 16 ］ ，提示病毒感染引起的免疫失衡和脏器功能损伤至少部分是由于病毒直接攻击组织细胞所引起，这种现象似乎在细菌感染中并没有被报道。三、从sepsis的管理策略看viral sepsis
感染中毒症的管理策略主要分为三大部分，即抗感染、抗休克（脏器功能维护及支持）和调节免疫失衡（免疫治疗），但细菌和病毒性感染中毒症在具体细节上存在不同之处。早期针对性抗感染对改善感染中毒症患者预后至关重要。对于细菌性感染中毒症，已有众多研究证实了早期应用抗菌药物的重要性，拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SCC）指南也建议在识别感染中毒症后的1 h内启动广谱抗菌药物 ［ 17 ］ 。而对于viral sepsis，由于既往病毒病原诊断手段有限，且抗病毒药物可选择性远低于抗细菌药物，因此相关的研究相对较少。近年来包括流感、新冠在内的传染病流行推动了抗原检测、核酸检测、二代测序等更加快速敏感的检测手段的进步；新冠疫情期间，研究证实血清和支气管灌洗液中的病毒载量与不良预后有关 ［ 18 ］ ，后续抗新冠病毒药物的研发也证实早期应用抗病毒药可降低患者进展为重症的风险，减少住院率和病死率 ［ 19 , 20 ］ 。此外，由于感染性中毒症的免疫抑制状态及病毒对呼吸道黏膜屏障的破坏，使患者容易出现混合感染或继发其他病原体感染，包括细菌和真菌，且和病死率升高有关。既往已有研究证实，流感病毒、呼吸道合胞病毒、新冠病毒感染等可增加肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和曲霉菌感染的风险 ［ 21 , 22 ］ 。因此，在sepsis治疗过程中应重视病原体导向的抗感染药物的使用，选择合适的病原学检测手段，及早明确病原并给予针对性的抗感染治疗对改善患者预后、避免不恰当抗菌药物使用至关重要。早期的液体复苏和维持血流动力学稳定是sepsis管理中的重要环节。有效循环血量不足、脏器灌注压下降是细菌性感染中毒症出现脏器功能损伤的重要原因，因此在sepsis识别后早期应尽快启动快速补液或其他手段以维持足够的平均动脉压 ［ 17 ］ 。但是对于viral sepsis，经典意义的低血压性休克似乎不如细菌性感染明显，有研究发现对于一些viral sepsis患者，在血压仍在正常范围内即可出现四肢冰冷、严重代谢性酸中毒和多脏器功能不全 ［ 21 ］ ，提示其出现的多脏器功能不全的原因可能并非主要继发于有效循环血量不足而引起的脏器灌注不足，而存在其他因素，如病毒的直接攻击和炎症因子风暴。严重viral sepsis也可出现休克表现，一项荟萃分析提示入住监护室的新冠患者中休克的比例约为36.4% ［ 23 ］ ，但如前所述，病毒性感染中毒症的分布性休克并不常见，而病毒感染引起的心肌炎/心肌细胞损伤则较细菌感染明显 ［ 24 ］ ，有研究报道新冠病毒感染可能通过病毒直接攻击心肌细胞、免疫失调引起的炎症风暴、低氧导致的氧供-氧耗失衡诱发心肌炎 ［ 25 ］ ，进而引起心功能不全，因此病毒性感染中毒性休克的原因可能同时存在心源性休克和感染中毒性休克，甚至以前者为主 ［ 26 ］ 。基于此，对于病毒性感染中毒症患者，早期快速补液是否合适值得商榷，应通过一些必要的检查手段，如心脏彩超、脉搏指示连续心输出量监测技术、乳酸水平监测等协助制定液体复苏方案。在免疫调节治疗方面，由于病原所诱发的免疫失衡不同，因此二者也存在差异。最经典的免疫调节治疗为抑制炎症反应的糖皮质激素（简称激素），但细菌性感染中毒症的研究表明，激素所带来的获益并不明确，因此既往SCC指南仅推荐在需要持续血管升压药治疗的患者建议静脉应用激素，且为弱推荐等级 ［ 17 ］ 。对部分病毒性感染，如新冠病毒感染，研究报道地塞米松可以降低接受机械通气和无机械通气氧疗患者28 d病死率 ［ 27 ］ ，国内外指南中均强烈推荐重型和危重型病例短期内使用激素 ［ 28 , 29 ］ 。其他免疫抑制疗法，如IL-6受体抑制剂 ［ 30 ］ 、IL-1受体抑制剂 ［ 31 ］ 、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体 ［ 32 ］ 等，在病毒感染中也有所应用，但其应用时机、剂量及疗程都还存在争议。此外，持续存在的免疫抑制状态是感染中毒症的另一个重要特点，因此也有研究探索了免疫刺激疗法在感染中毒症中的应用，包括免疫刺激细胞因子如γ干扰素、IL-7、IL-15和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及胸腺肽等，在动物模型或临床试验中被证明可以逆转免疫抑制 ［ 33 , 34 , 35 ］ ，但无论是细菌还是病毒性感染中毒症，其相关研究及可靠的临床证据仍然有限。目前关于sepsis的病生理机制和免疫信号通路的研究还有待进一步深入，宿主在sepsis的疾病进展过程中的免疫状态是动态变化的，而其所处的免疫状态是决定免疫治疗效果的主要因素，但目前尚缺乏有效的免疫状态评估指标。四、总结及展望
Sepsis是宿主因感染诱发的免疫反应失调引起MODS的异质性综合征，包括病毒在内的不同病原体均可引起sepsis。随着近年来呼吸道病毒感染的传播和流行，使viral sepsis逐渐引起医生和研究者的重视，但对其病生理机制和干预手段的探索都还道路漫长。首先，目前sepsis的诊断标准仍局限于脏器功能失衡相关的临床指标，但免疫失衡的启动远早于脏器功能损伤，未来的诊断标准需要纳入免疫反应的早期生物标志物。其次，sepsis是一类具有高度异质性的综合征，我们应该从多个维度探索sepsis，如不同的感染病原体、不同的病生理损伤方式、不同的炎症通路、不同的免疫状态以及对干预的不同反应等，更全面地评估和认识sepsis。最后，去除诱因和恢复免疫稳态是sepsis的管理策略中最重要的两个环节，因此明确病原的检查手段和针对性抗感染药物的研发，以及宿主免疫状态的动态评估（合适的生物标志物或评估模型）以及基于免疫状态的个体化免疫治疗是未来重要的研究方向 ［ 36 ］ 。参考文献（略）
