AB-729是一种正在 II 期组合疗法临床研究中的乙肝候选药物，由杨梅生物制药公司自主研发。以往这种基于沉默基因的创新药物研发方向，已经在临床研究中证明，具有显著调降乙肝表面抗原水平的能力。2022年欧洲肝脏年会上（EASL2022），在这个方向，研究人员介绍了更多新数据。

乙肝在研新药AB-729，对HBsAg持久抑制，与肝内RNA诱导RISC相关

题为：AB-729短干扰RNA对持久抑制 HBsAg 的药效学与肝内RNA诱导的沉默复合物（RISC）负载的药代动力学相关。AB-729是一种 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 的短干扰RNA（siRNA，也可以称为小干扰RNA），目前正和其他药物组合使用于治疗慢性乙肝的 IIa期临床研究中。

AB-729 可以阻断所有HBVRNA转录物，从而导致持久抑制病毒复制和抗原的产生，包括循环的 HBVDNA 和乙肝表面抗原。研究人员介绍，这种抗病毒作用是通过 AB-729 与 RNA诱导的沉默复合物（RISC）结合来介导的，RISC是负责介导 HBVRNA 裂解的RNA：蛋白复合物。

本研究中，通过使用腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型，评估 siRNA 在肝脏中的持久性，来研究 AB-729的活性程度和持续时间机制。具体试验方法如下：

通过化学荧光免疫分析法、Ago2免疫沉淀法和茎环定量逆转录聚合酶链反应评估 AAV-HBV小鼠的血清、血浆和肝脏样本，评估该样本在单剂量接受非 HBV 靶向对照 GalNAc siRNA 或含有 AB-729 siRNA触发（HBV-siRNA）的替代 GalNAc siRNA（1 或 3 mg /kg，n=8) 的 HBsAg 和总和加载 RISC 的 siRNA。

结果表明，单剂量注射 1 和 3 mg/kg HBV-siRNA后，血清 HBsAg 出现剂量反应性下降，第14天平均最大下降分别为 0.9 log10 和 1.9 log10。HBsAg 下降的动力学与肝内 HBV-siRNA 的总浓度无关，后者在给药后4小时达到峰值，并随时间推移迅速下降。

相反，最大 HBsAg 减少与 RISC 负载复合物数量的增加相吻合。第14天后，观察到载有 RISC 的复合物数量下降，这反映了 HBsAg 的反弹。随后在单剂量 HBV-siRNA 112天后， HBsAg 恢复到基线水平，这与仅检测到微量的 RISC 负载复合物相关。

综上所述，研究人员给出结论是：在慢乙肝受试者中（CHB），由 AB-729 介导的 HBsAg 抑制具有以给药后持续长达48周的持久反应为特征。尚未评估驱动这种长时间活动的机制。临床前数据显示，HBsAg 降低与 siRNA 负载 RISC 的药代动力学一致。这些数据表明，由 RNA干扰活性介导的直接抗病毒活性，可能是在慢乙肝受试者中给予 AB-729后观察到的长期 HBsAg抑制关键驱动因素！

小番健康结语：在本研究中，研究人员想要说明的核心意思可以归纳为：这种短干扰RNA——AB-729，它对乙肝表面抗原水平的持久抑制效果是和肝内RNA诱导沉默复合物（RISC，也可称为沉默复合体）相关。

核心结论：AB-729介导的乙肝表面抗原降低与AAV-HBV小鼠的 RISC复合物中AB-729反义链的负载有关；装载 RISC的反义链的药代动力学谱，支持正在探索的AB-729临床给药方案（每4、8和12周）；

临床前模型中，AB-729的药效学效应与血浆或肝脏中总的siRNA水平的药代动力学不直接相关；这些临床前数据表明，AB-729的直接作用RNAi活性的半衰期有限，其他机制可能是导致慢乙肝受试者的表面抗原水平降低时间延长的原因。

目前，这种HBV小干扰RNA——AB-729正在进行三个 IIa 期临床试验中。