B-17空中堡垒轰炸机于1941年开始出现于第二次世界大战的战场上空。当时，B-17是世界上最可怕的杀人武器之一。相较于当时盟军的其他机种而言，B-17确实是一款极为有效的轰炸武器。不但能飞得更高，更在战争中中投下了比任何美军机种都多的炸弹。总计在整个战争之中，B-17机群一共在欧陆丢下了640,000吨的弹药，超过所有美军轰炸机投掷量的40%。

美国陆军航空军（USAAC）在第二次世界大战之前即认为一种长程、高空、装备大量自卫性武装的轰炸机不但能有效的自我防卫，并有能力在战场上承受损害后仍能返回其出发的母机场的战略轰炸机是强而有力的战略性武器，上世纪三十年代波音为美国陆军航空军所研发的一种四发动机重型轰炸机。波音设计的机型不但性能突出且更加的符合美国陆军航空军之期望，陆军航空军对波音的B-17设计印象深刻，由此揭开B-17轰炸机辉煌的战争岁月。

而战时B-17的表现—诸如在弹痕累累、机翼与尾翼大部分皆已损毁的严重伤害下，仍能以一具发动机飞返机场等种种英勇事迹，给参战各方留下了深刻印象。B-17坚实的机体结构，跟广泛流传的战场幸存故事，使他成为了当时战略轰炸机的象征。

在二次世界大战之中，B-17是美国陆军航空军对德国工业和军事目标进行日间战略轰炸的主力机种。期间，驻在英国的美国第八航空队及部属于意大利的第十五航空队，协同英国轰炸司令部的轰炸机队，对西欧地区的城市、工厂与战区进行日夜不停歇之空中攻击，为之后的大君主作战进行铺路。除欧陆战场之外，少数的B-17亦飞翔于太平洋战场之上，担任部分对日本船只及机场的轰炸任务。

B-17于1941年开始出现于第二次世界大战的战场上空。在欧洲，英国皇家空军操作B-17对欧陆的目标进行日间轰炸任务，但其初期的表现却不是十分理想。在太平洋的西侧，同年美国陆军也使用B-17在菲律宾对抗日本的进袭。由于国际情势紧张之故，美国第19轰炸机团在珍珠港事变前几个星期被派驻至菲律宾的克拉克基地，这也是太平洋战场上首批进驻的重型轰炸机部队。然而半数驻守于菲律宾的B-17机队在1941年12月8日准备向台湾进行轰炸之际，在地面遭日军毁灭性的打击。剩下的小部分B-17机队仍在接下来的作战中努力的对抗日本的进袭，直到B-17撤退到达尔文港为止。1942年初，混合操作B-17与B-24重型轰炸机的第7轰炸机团抵达爪哇，与第19轰炸机团残存的B-17共同奋战。但这只小规模的重轰炸机队并无法削弱日军的进攻速度，1942年3月，第7轰炸机团即撤退至印度，仅留下第19轰炸机团在澳洲继续作战。

1943年在德国云层上利用雷达制导进行轰炸的B-17F机群

自1938年第一架B-17出厂之后，B-17轰炸机在二战前后历经多次改良，以适应快速变化的空中战场与局势。B-17早期的型号在欧洲战场上被证明并不适合直接面对如此高强度的作战。一直到B-17E加入战场之后，B-17才成功的在美国陆军航空军中立足。但不论如何，战前认为轰炸机在紧密编队下的自卫火力足以自保的理论在欧洲战场上被证明并非如此有效，要达成有效的轰炸任务，轰炸机队仍须战斗机的全程护航。

在欧洲战场上空，美国陆军航空军使用B-17与其他轰炸机执行高空轰炸任务。为了精确的轰炸目标，B-17装置了当时极为机密的诺顿轰炸仪。此轰炸仪上的机械式计算机与陀螺仪让该轰炸仪得以精确计算炸弹投放时间与位置，并在轰炸时接管飞机的操作以维持航向与航速的稳定性。不过实战中，诺顿轰炸仪的表现并不太如人意。