上一篇我们介绍了，疫苗开发公司对治疗性乙肝疫苗VTP-300更新的最新路线，该公司主要是针对不同疾病开发预防性和治疗性疫苗的创新药。同时，对这些新颖的全球新型免疫疗法，我们应该如何理解科学家的设计思路？

乙肝新型免疫疗法，哪些研发路线，值得科学家进一步深入探索？

以HBV抗原特异性疫苗为例，它包含着乙肝表面抗原（HBsAg）以外的抗原。全球比较有代表的是古巴科学家开发的治疗性疫苗NASVAC，它是一种同时含有乙肝表面抗原与乙肝核心抗原的候选疫苗，并且这种候选疫苗已在临床前研究、1期、2期以及第3期临床开发获得大量宝贵数据。目前，研究这种乙肝治疗性疫苗的科学家，还会继续更新更多临床试验数据来持续关注它的作用。

慢性丁肝病毒（HDV）是需要建立在乙肝病毒（HBV）感染基础下才会产生合并感染。以往全球针对HDV主要使用的是 Peg-IFN，一些新型免疫疗法在针对人体HBV合并HDV合并感染的作用，还没有获得更多试验支持。但是，开发新型免疫疗法的设计，依然可能围绕开发治疗性疫苗+抗病毒疗法的组合路线。

提到全球新型免疫疗法的药物研发，就不得不提到 Toll样受体（TLR）激动剂。以美国吉利德科学公司的 Vesatolimod (GS-9620) 为例，这是一种TLR-7激动剂，作用机理是通过激活 TLR 介导的通路，可以抑制乙肝病毒复制和恢复HBV特异性免疫反应。以往在一项已公布的临床试验中，GS-9620被证明诱导了HBV特异性免疫反应。

我们更熟悉的应该是吉利德公司开发的GS-9688（Selgantolimod），这是一种TLR-8激动剂。目前，正在第2期与其他生物制药公司研发的乙肝创新药开展不同组合疗法。

回过头，我们再来看全球其他正在开发的新型免疫疗法，比如检查点抑制剂在治疗慢性乙肝方面的药物前景。慢性乙肝的特点是CD8阳性T细胞衰竭，免疫检查点正好可以针对这一现象起到重要作用。

过往在一些动物模型实验中，科学家设想如果可以阻断免疫检查点，就有可能恢复耗尽的 T 细胞的有效功能。这些发现，也很好描述了检查点抑制剂在针对乙型肝炎方面的治疗潜力和临床开发应用。当在慢性HBV感染下，PD-1/PD-L1被发现与T细胞的耗竭有关。

比如，在临床前的土拨鼠动物实验中，研究人员就曾经使用核苷（酸）类似物（NUCs）+DNA疫苗治疗阻断PD-L1可增强慢性HBV感染中的病毒特异性免疫反应。因此，检查点抑制剂在治疗慢性乙肝中的潜力，也值得科研人员进一步探索新型免疫创新药物的研发。