方泽桂 蒋龙凤 李军
南京医科大学第一附属医院
编者按
2008年Metzler F等[1]研究了2005-2007年接受利妥昔单抗（Rituximab）一个疗程治疗的258例患者，其中乙肝疫苗接种率为46%，Anti-HBc/anti-HBs阳性为11%，HBV DNA阳性<1%。结果发现，接受疫苗接种者在Rituximab治疗后Anti-HBs平均水平由80 IU/mL快速下降至38 IU/mL（P<0.05）；3例非活动HBV 感染者，在Rituximab治疗后HBV DNA阳性和ALT升高。近年来，随着抗肿瘤药物的应用日益增多，HBV再激活和乙型肝炎再活动现象已成为抗肿瘤治疗中备受临床关注问题。本刊特邀请南京医科大学第一附属医院李军教授针对抗肿瘤治疗相关HBV再激活的全程管理进行撰文，供广大同道学习交流。
HBV再激活与乙型肝炎再活动我国约有7500万慢性HBV感染人群[2]， HBV所致的固有免疫和获得性免疫逃逸是HBV持续感染的重要机制[3]。随着对肿瘤微环境研究的不断深入，证实肿瘤细胞的免疫逃逸机制（图1）与慢性HBV感染有异曲同工之处。
图1. 肿瘤细胞的免疫逃逸机制
对于HBV感染人群而言，抗肿瘤治疗可能会改变HBV感染或携带者原来的肝脏免疫与HBV之间的平衡[4,5]，导致病毒复制增加，致使HBV DNA转阳或载量较暴露于风险药物前明显增高被称为HBV再激活（HBV reactivation）。病毒复制增加或因免疫修复（重建）而发生免疫反应所致的肝损伤，临床上出现伴或不伴黄疸的ALT水平显著升高，甚至肝衰竭则称之为乙型肝炎再活动。一旦出现HBV再激活 ，通常会中断抗肿瘤药物治疗（如化学治疗），从而延误原发疾病的控制和不良临床结局的发生。
免疫失衡致使HBV再激活导致HBV再激活的常见药物包括抗代谢药物、免疫抑制剂、糖皮质激素、小分子抑制剂、生物抗体、化学治疗药物等[6]。HBV再激活的临床特点（图2）：1）化疗期间或完成化疗后，血清HBV DNA水平升高，进而出现ALT水平升高，严重者出现肝衰竭；2）部分患者出现肝炎临床表现时，HBV DNA可能已降至不可测水平；3）已有肝脏疾病的患者更易发生潜在的疾病恶化，药物引起的肝脏毒性反应也会有所增加；4）淋巴瘤患者HBV再激活临床上更倾向于表现为亚急性肝衰竭或迟发性肝衰竭。
图2. 免疫抑制治疗所致HBV再激活的的临床特点
免疫抑制剂、糖皮质激素、化疗药物等治疗通常造成机体对HBV的免疫控制能力受损[6]，HBV复制增强而发生HBV再激活，其临床特点是免疫抑制期HBV DNA可见反弹，而免疫修复期呈现ALT升高。与此不同的免疫检查点抑制剂或免疫活化治疗，通常因被激活的免疫细胞对被HBV感染的细胞攻击所致损伤，其临床呈现血清HBV DNA低水平或轻度反弹，并同时伴有ALT升高的特点（图3）。
图3. 免疫检查点抑制剂或免疫活化治疗所致HBV再激活的临床特点
全程管理和分层管理预防HBV再激活和乙型肝炎再活动《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[6]根据导致 HBV再激活的风险不同，将药物分为高、中、低和不确定风险4个不同等级（表1）。
表1. 导致HBV再激活的药物风险分类
HBV再激活高风险人群的全程管理对HBV再激活高风险人群应实施全程管理[6,7]。抗肿瘤治疗前患者治疗前均应常规筛查HBsAg和抗-HBc，若为阳性，则进一步检测 HBV DNA。针对不同风险药物和患者HBV感染状态，高、中风险人群，可以治疗前预防性抗乙肝病毒治疗，对于低风险人群，可以密切监测HBV DNA变化，及时给与抗病毒治疗，如果缺乏HBV DNA监测条件人群，可以预防性抗病毒治疗，最大程度预防HBV再激活。
HBV再激活可以发生于抗肿瘤治疗中或抗肿瘤治疗后，抗病毒治疗应维持抗肿瘤治疗结束后6～12个月；应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，则应继续抗病毒治疗至少18 个月。停止抗病毒治疗后应继续随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA和ALT、AST等指标。
对于免疫检查点抑制剂等激活机体免疫伴随的HBV再激活，抗病毒治疗降低HBV DNA、HBsAg水平有助于预防免疫攻击HBV所致的肝损害；一旦发生ALT显著升高，在继续抗病毒治疗基础上，可以参照免疫检查点抑制剂肝毒性治疗。
小结总之，抗肿瘤治疗是多学科参与、多种治疗方法共存的治疗策略，其中免疫治疗是十分重要的一环，但“免疫失衡”是既往或现症HBV感染者HBV再激活的重要原因。预防抗肿瘤治疗的HBV再激活应当遵循全程监测、分层管理和干预的原则。不同机制所致的HBV再激活或肝炎再活动，其治疗策略不同，这就需要我们临床医生不断积累经验以及探索新的治疗方案。
参考文献：
[1] Metzler F, et al. AASLD 2008. Abstract 848.
[2] 尤红, 王福生, 李太生, 等. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)实用肝脏病杂志 . 2023, 26(03): 457-78.
[3] LI X, LIU X, WANG W. IL-35: A Novel Immunomodulator in Hepatitis B Virus-Related Liver Diseases [J]. Frontiers in cell and developmental biology, 2021, 9: 614847.
[4] HWANG J P, BARBO A G, PERRILLO R P. Hepatitis B reactivation during cancer chemotherapy: an international survey of the membership of the American Association for the Study of Liver Diseases. Journal of viral hepatitis, 2015, 22(3): 346-52.
[5] 中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会肝病学分会. 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识 中华血液学杂志 . 2013, 34(11): 988-93.
[6] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会，中华医学会肝病分会药物性肝病学组. 中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版） 中华肝脏病杂志2023年4月第31卷第4期 355~383
[7] 中国医师协会感染科医师分会, 国家感染性疾病临床医学研究中心. 乙型肝炎全人群管理专家共识（2023） 中华临床感染病杂志 2024, 17(1): 1-13.
