一，降尿酸药物增速保持50%，超1亿痛风患者呼唤高效安全药物

痛风是一种常见的代谢性疾病，是单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和 （或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高血脂症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病。

高尿酸血症是痛风的主要病因，目前国内高尿酸血症患者的患病率为13.3%，有超1.7亿的潜在人群。中国有超过1亿痛风患者，且正以每年9.7%的年增长率迅速增加。

所有高尿酸血症与痛风患者知晓并终生关注血尿酸水平，大部分患者需终生降尿酸药物治疗，而目前主要的降尿酸药物包括别嘌醇、非布司他、苯溴马隆。在四大痛风常用药中，别嘌醇、非布司他和苯溴马隆都属于降尿酸药物，其市场规模超15亿元，且保持50%的高速增长。

但值得关注的是，目前已上市降尿酸药物在疗效和安全性上均存在一定的局限性。如苯溴马隆疗效虽好，但存在一定的肝损伤，合并慢性肝病的痛风或高尿酸血症患者必须慎用；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，2013年进入中国市场，在肾脏安全性上优于别嘌醇，但是临床中表现出增加不良心血管CV 事件风险。

二，目前降尿酸药物的分类————看看你适合哪一种

1，抑制尿酸形成

黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，药物包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，但该类药物疗效欠佳（约 20%-30%患者治疗后无响应），且存在安全性问题。

①别嘌醇

别嘌醇作为一种降尿酸药物，1965年被美国FDA批准，1999年在我国获批上市。在这之前，人们使用秋水仙碱等药物治疗痛风，只是掩盖住了疼痛、炎症等临床症状，该行为类似于“猫盖屎”，只解决表面问题，没能有效降低血尿酸。

别嘌醇及其代谢产物药理作用机制明确，可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，能抑制尿酸合成，在临床应用治疗痛风等高尿酸指征病症时起到关键性的作用。

别嘌醇治疗的适应症：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性结石和(或)尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。

图4 别嘌醇治疗高尿酸血症与痛风作用机制

然而，大量文献及临床研究后发现，在痛风急性发作期应用别嘌醇，可会加重关节红肿热痛等症状，因此通常是等到关节红肿热痛等症状消失以后应用，更有甚者患者服用别嘌醇以后，会有全身皮疹等过敏反应，有的甚至出现了斯蒂文-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死松懈症等严重的致死性的皮肤不良反应。

研究发现，HLA-B*5801基因与别嘌醇引发的超敏反应呈现很强的相关性，尤其在所有中国汉族人中，几乎所有超敏反应的患者都是HLA-B*5801基因的携带者。一项系统评价和meta分析：HLA-B * 5801患者的别嘌呤醇诱导的SJS / TEN的风险显著高于未携带该等位基因的患者，且OR值为348.3。国内外指南均推荐，临床在应用别嘌呤醇之前筛查HLA-B*5801基因，阳性者应禁止使用。另外，别嘌醇还可能会引起肾损害。

②非布司他

非布司他为日本帝人制药研发，2009年经由美国FDA批准上市，在2013年在我国获批上市。非布司他的作用机制与别嘌醇类似，其可通过与XO钼蝶呤中心活性位点的紧密结合，从而使其氧化态或还原态的钼辅因子一直处于孤立状态，进而对XO和底物的集合产生抑制作用，减少尿酸的形成，降低血液中尿酸的水平而达到治疗痛风的作用。非布司他对于氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶都有较强的抑制作用，因此，降尿酸作用强于别嘌醇和苯溴马隆。

图5 非布司他治疗高尿酸血症与痛风作用机制

与别嘌醇不同的是，非布司他结构为非嘌呤类似物，故会选择性的结合XO，且不会与嘌呤和嘧啶代谢过程中的其他酶（如嘌呤核苷磷酸化酶等）发生作用，也不会对嘧啶和嘌呤的代谢产生影响，而别嘌醇为嘌呤类似物，在体内可影响嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，容易出现一些不良反应，非布司他则可避免这些可能出现的不良反应。

另外，非布司他起始时降尿酸作用强烈，而尿酸降低过快会引起体内巨噬细胞和中性粒细胞的“关注”，容易诱发痛风性关节炎，因此《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》（2019）指出，不推荐非布司他用于无症状高尿酸血症，而适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗，并且在治疗不同疾病时非布司他的使用方法并不相同，因此一定要注意个体化的用药方案。非布司他主要通过肝脏进行代谢和清除，对于肾脏依赖程度不高，因此比较适合并轻、中度肾功能不全合并有高尿酸血症的患者使用，无需调整药物剂量，但是长期口服容易诱发肝功能异常，导致多种肝酶异常升高，因此服药期间一定要监测肝脏功能。早在2017年，FDA就已发布过关于非布司他的安全性警示信息，之后在2019年，FDA又要求在药品说明书中加黑框警告，强调非布司他有增加心血管死亡风险，存在痛风发作、肝毒性和严重皮肤过敏的风险。

③托匹司他

托匹司他的分子结构不同于别嘌醇和非布司他，而结合位点与非布司他相同，为特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，通过与氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸的生成，其抑制作用也有选择性，对嘌呤、嘧啶代谢的其他酶没有抑制作用。

托匹司他具有比非布司他更持久的降尿酸效果，但半衰期较短，仅为20小时，安全性与非布司他类似，主要在肝脏代谢，适合于肾功能不全的患者，该药2013年在日本批准上市，目前国内未上市。根据国外推荐，起始剂量 200 mg，2/d 口服，2 周后如尿酸未达标改为 40 mg，2/d，6 周后仍未达标，改为 60 mg，2/d，最大剂量 80 mg，2/d。

2，促进尿酸排泄

由于大约90%的尿酸重吸收是由URAT1介导，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，主要就是通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平，比如赛诺菲的苯溴马隆、默克的丙磺舒、阿斯利康的雷西纳德、富士的多替诺雷。但尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂仍然具有较大的副作用：苯溴马隆由于用药后具有较强的肝毒性，在欧洲上市后被撤市；丙磺舒在患者服用初期会增加肾脏尿酸含量，增加肾结石风险；雷西纳德同样因为肾毒性被FDA黑框警告并撤市。

①苯溴马隆

苯溴马隆是尿酸盐转运蛋白1抑制剂（URAT1）的代表性药物，于1971年最先在德国上市，2000年在国内获批上市。苯溴马隆作用原理与别嘌醇及非布司他并不相同，其可选择性抑制URAT1和GLUT9对尿酸盐的重吸收，作用于尿酸在肾小管跨膜转运的全过程：抑制肾小管对尿酸的重吸收，同时也增加肾小管对尿酸的分泌和增加肾小球对尿酸的滤过作用。苯溴马隆对URAT1的抑制率达95%，对GLUT9的抑制作用与剂量大小正相关，因此具有显著的降尿酸效果。苯溴马隆还通过对GLUT9的抑制作用参与葡萄糖转运过程，改善胰岛素抵抗和降低血糖，有望在糖尿病治疗方面发挥一定的作用。

作为促尿酸排泄药物，苯溴马隆最大的优点是不影响细胞代谢，通过促进尿酸排泄降低血尿酸的浓度和组织中尿酸盐结晶的沉着，也促进尿酸结晶的重新溶解。

图6 苯溴马隆治疗高尿酸血症与痛风作用机制

苯溴马隆适用于尿酸排出减少型痛风患者，但肾功能有问题的患者需要酌情使用：苯溴马隆是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收促进尿酸从肾排泄，会让肾小管和输尿管的尿酸浓度升高，增加肾小管或输尿管结石的风险，GRF＜20ml/min者禁用，肾结石患者慎用，肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用。

另外，由于苯溴马隆苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌具有较强的肝毒性，用药后存在产生爆发性肝炎的风险，甚至有死亡的案例发生。因此，该药2003年从赛诺菲所在的法国退市，随后在德国之外的大部分欧洲国家退市，FDA更是自始至终都没批准苯溴马隆在美国上市。

②丙磺舒

丙磺舒最初是为了竞争性抑制药物的肾脏排泄以增加血药浓度并延长药物作用持续时间而开发的，其促进尿酸盐的排泄作用的发现实属偶然。丙磺舒是一种URAT1和非选择性OATs抑制剂，其可抑制尿酸在肾脏的重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸浓度，但是疗效比不上苯溴马隆。丙磺舒还能增强青霉素类的作用，作为抗生素治疗的辅助用药，抗感染需要用到青霉素类药物时，如果需要兼顾降尿酸，可以考虑使用。由于缺乏选择性、及药物与药物相互作用而限制了其临床应用。

③雷西纳德

雷西纳德为首个尿酸选择性重吸收转运子1(URAT1)抑制剂，通过抑制URAT1，增加尿酸的排泄，从而用于辅助治疗高尿酸血症相关的痛风，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。。

雷西纳德于2015年12月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，并于2016年2月获得欧盟的批准，国内尚未获批上市。雷西纳德曾被FDA黑框警告，突出显示急性肾衰竭风险升高，尤其是在不使用黄嘌呤氧化酶抑制剂的情况下；2019年，雷西纳德在美国退市。雷西纳德最初的开发公司为美国Aread Biosciences公司，后由阿斯利康继续开发（收购），虽然其在美国地区的化合物专利期为2029年，但至今尚未对该品种做出任何明确的计划。

④多替诺雷————重点介绍

多替诺雷是日本企业富士在苯溴马隆的基础上进行了苯环相邻环结构改造，主要目的是降低肝毒性。临床数据显示，以0.5mg为起始剂量给药两周后，患者SU水平明显降低；10周后，维持2mg剂量，SU水平低于6mg/dL的患者为80%~90%；到研究终点34周或58周后，90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整体疗效与苯溴马隆相当，且未出现严重不良反应。

2020年，多替诺雷在日本获批上市，且尚未在其他国家上市。同年，卫材收购了多替诺雷在中国市场的独家开发销售权益，目前已处于3期临床阶段。

很多人找到【医有我伴】，总是担心非布司他对肝肾的负担较大，用别嘌醇说不定哪天就直接躺尸了，因为是长期用药，所以感觉多替诺雷是个副作用相对小很多的产品，其实多替诺雷的使用在日本已经很普遍了，国内目前也有大部分的患者在使用日本的多替诺雷。而且根据目前多替诺雷的使用说明，按照规定服用后，是可以慢慢停药的。这对于大多数的患者来说是个好消息。

三，多替诺雷的作用机制

多替诺雷是一种高选择性的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂。它通过有效抑制肾近端小管URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平。与非选择性URAT1抑制剂相比，多替诺雷不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，因此具有更高的降血尿酸效率。

临床研究

卫材在中国开展了一项3期临床研究，旨在评估多替诺雷与非布司他治疗痛风的疗效。 该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷4 mg组和非布司他40 mg组，主要研究终点是治疗24周后血尿酸水平≤6.0 mg/dL的患者百分比。

此前在日本进行的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷4 mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，在58周时血尿酸水平≤6 mg/dL的患者比例达到100%。长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能也无临床相关影响。

临床优势：

1. 高选择性：多替诺雷选择性抑制URAT1，不影响其他尿酸转运蛋白，提高了降血尿酸的效率。

2. 高效性：相较于非选择性URAT1抑制剂，多替诺雷在相同治疗时间内可更有效地降低血尿酸水平。

3. 安全性：多替诺雷的代谢产物不含有"对苯醌"或类似物，可避免苯溴马隆的肝毒性。长期使用对肾功能和肝功能无明显影响。

4. 良好耐受性：临床研究表明，患者对多替诺雷的耐受性良好。

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