越来越多肾友在使用一款“新药”---「安立生坦」。这个药虽然上市已经十多年了，但最近一段时间肾内科专家才开始尝试用安立生坦治疗慢性肾脏病，许多人对它还不熟悉，不知道它是干什么的，有没有什么副作用？纷纷向我们打听。
今天，肾上线就和小伙伴们来聊聊它。
1.
安立生坦，Sparsentan“平替”？
安立生坦是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），这类药物还有阿曲生坦、波生坦、马昔腾坦，以及前不久刚被美国FDA批准用于IgA肾病降尿蛋白的新药Sparsentan（斯帕森坦，不过Sparsentan尚未在中国上市，且在美国上市的价格折合人民币每年近百万治疗花费）。
内皮素-1是一种强效内源性血管收缩物质，内皮素受体拮抗剂（ERA）可与内皮细胞上的受体结合，阻断内皮素-1的作用。因其能使“肺动脉扩张”，此前用于肺动脉高压患者，所以大家看到药品说明书也写的是“治疗肺动脉高压”。
不过，近年来多种动物模型表明：内皮素-1 (ET-1)激活内皮素受体A，也在慢性肾病发生发展中起着重要作用。内皮素-1与内皮素A受体结合后，诱发广泛的病理生理学效应，包括：足细胞损伤和蛋白尿产生、系膜细胞损伤、增殖和纤维化、出球小动脉收缩和肾小球内压增加、肾小管间质损伤和萎缩、炎症产生、免疫激活导致的细胞外基质纤维化等。
这为内皮素受体拮抗剂（ERA）治疗慢性肾病提供了理论基础，因为这类药物作用机制就是拮抗内皮素受体，其中，安立生坦可选择性拮抗内皮素受体A。
正常情况下，身体分泌内皮素用于调节血管收缩、舒张，以及肾脏调节水-钠平衡的因子。但慢性肾脏病免疫激活、血管紧张素系统激活以及酸中毒等多种因素会导致产生过多的内皮素，通过上述机制促使肾脏病恶化［1］，在基础研究中，人们发现阻断内皮素与内皮素受体结合这条路径可以减少肾脏损伤，有望实现肾脏保护作用。
内皮素参与慢性肾脏病进展的作用机制▽
与安立生坦作用机制类似的内皮素受体拮抗剂阿曲生坦（Atrasentan）已率先开展了Affinity研究，该研究纳入的慢性肾病患者人群很广，包括IgA肾病、FSGS、糖尿病肾病和Alport综合征，其中IgA肾病组披露的数据显示阿曲生坦具有较强的降尿蛋白效果［2］。
阿曲生坦在糖尿病肾病的III期临床试验已经完成并在全球顶级医学期刊《柳叶刀》上发表［3］。
结果显示：在治疗36个月以后，与安慰剂相比，阿曲生坦组患者的尿蛋白降低33%。血肌酐翻倍和发生终末期肾病的复合终点风险，阿曲生坦组是79人/1325人（6.0%），而安慰剂组是105人/1323人（7.9%）。该研究显示，阿曲生坦降低了糖尿病肾病患者的尿蛋白和肾病进展风险。
内皮素受体+血管紧张素受体双靶点的新药Sparsentan斯帕森坦组III期临床研究显示平均降低IgA肾病尿蛋白幅度达42.8%。与安慰剂对比，2年eGFR长期斜率分别为每年-2.7mL/min·1.73㎡和-3.8mL/min·1.73㎡，差值为每年1.1mL/min·1.73㎡。
由于阿曲生坦、Sparsentan都没有在国内上市，而且上市后价格估计也会很昂贵，而同类药物安立生坦已经在我国上市，且价格在可接受的范围内，对使用现有手段后尿蛋白控制仍然不达标的肾友，专家可能会考虑用安立生坦作为备选方案。
2.
安立生坦的副作用和注意事项
安立生坦最常见的副作用是水肿，它主要发生在治疗开始的前2-4周，使用利尿剂可以缓解，大部分水肿并不严重，某些情况下可能会发生心衰，风险高的患者需要监测BNP。
有的患者可能会因血管舒张作用导致头痛、鼻塞，另外还需要监测血压（有可能降血压）、血红蛋白（部分患者有可能贫血）以及肝功能。
安立生坦有致畸性，备孕的男性/女性以及怀孕的女性都不建议使用，在开始治疗前一定要排除怀孕的情况［4］。
3.
安立生坦会升高肌酐吗？
与很多改变血流动力学的药物造成血肌酐短暂升高类似，安立生坦也有可能会短期升高肌酐，从理论上分析，内皮素与受体结合会导致肾小球出球小动脉阻力升高［5］。因此使用内皮素受体拮抗剂，有可能引起肾小球内压下降，导致肌酐滤过减少，出现肌酐升高。
这一原理与RAS阻断剂的情况类似，有专家推测内皮素受体拮抗剂降低尿蛋白的机制也是通过这种作用［6］。
阿曲生坦的III期临床试验，阿曲生坦的non resopnders亚组中发生急性肾损伤的绝对人数略高于安慰剂［7］。
不过根据阿曲生坦的整体临床试验结果，从长期看它是保护肾脏的，延缓了肾功能的下降速度，它对肌酐的影响与使用普利/沙坦的情况类似。
目前还没有使用安立生坦导致严重肾损伤的病例报道，提示大多数时候肌酐上涨幅度不会很大，肾友可以在用药的同时做好监测，有异常发现及时咨询医生。
欢迎大家把文章转给需要了解该药的病友们。
参考文献：
1.Kohan DE, Barton M. Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. 2014;86(5):896-904.
2.Novartis atrasentan Phase III data show clinically meaningful proteinuria reduction further advancing company's IgA nephropathy (IgAN) portfolio | Novartis
3.Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial [published correction appears in Lancet. 2019 May 11;393(10184):1936. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30939-0]. Lancet. 2019;393(10184):1937-1947.
4.安立生坦片说明书
5.Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol. 2017;28(4):1023-1039.
6.Benigni A, Colosio V, Brena C, Bruzzi I, Bertani T, Remuzzi G. Unselective inhibition of endothelin receptors reduces renal dysfunction in experimental diabetes. Diabetes. 1998;47(3):450-456.
7.Supplement to: Heerspink HJL, Parving H-H, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; published online April 15.
