膀胱癌是全球第十大最常见的恶性肿瘤，每年报告约50万例新病例和20万例死亡病例，大约75%的病例是非肌肉侵袭性的，而其余病例是肌肉侵袭性。尽管进行了积极的治疗，但肌肉侵袭性病例的五年生存率仅为20-40%，近50%的病例在三年内出现转移。基于顺铂的联合化疗是转移性膀胱癌的主要治疗方法，然而，只有35%的患者最初对顺铂治疗有反应，大多数最初对顺铂敏感的患者最终产生耐药性。因此，迫切需要确定顺铂耐药性的潜在因素，寻找潜在的临床靶点。

顺铂耐药的机制较复杂，除主要与耐药相关基因的改变、药物流出增加，细胞内失活以及异常DNA损伤修复基因的改变外，还与染色体改变、凋亡相关基因的改变、细胞骨架、血管形成及细胞外基质密度异常有关。仅仅针对其中一个机制的策略并不能够完全解决顺铂耐药性的问题。近年来，越来越多的证据表明表观遗传调控在获得癌细胞顺铂耐药性中的关键作用。各种表观遗传调控机制，如DNA或RNA甲基化，以及组蛋白的翻译后修饰，有助于上调癌细胞中药物外排蛋白的表达，或者减少药物摄取蛋白的表达，从而有助于顺铂的抗肿瘤作用。因此，进一步探索顺铂耐药的表观遗传调控机制十分重要。

最近，一种称为乳酸化的新型组蛋白的翻译后修饰引起了相当大的关注，该组蛋白的翻译后修饰涉及在蛋白质中的赖氨酸残基上添加乳酸的一个酰基。即使在完全有氧条件下，包括耐药细胞在内的癌细胞也会通过糖酵解产生乳酸和三磷酸腺苷，这种现象被称为Warburg效应。累积的乳酸不仅仅是代谢废物；相反，它是一种多功能生物信号分子，可调节各种生物学效应，包括肿瘤增殖，转移，抗炎，免疫调节和基因表达。已经在癌细胞中的蛋白质上广泛观察到乳酸化，特别是在组蛋白上，组蛋白乳酸化可以激活下游基因转录并参与肿瘤发展，炎症，血管生成和巨噬细胞极化的调节。关于乳酸化与顺铂耐药性的关系，尚未彻底研究。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的进步为鉴定不同的癌细胞群及其标记物提供了前所未有的机会。探索耐药细胞及其肿瘤环境的异质性可以揭示耐药机制并确定个体化治疗靶点。在Li等的研究中，利用来自膀胱癌的scRNA-seq数据，描绘了膀胱癌的单细胞景观，鉴定和表征顺铂耐药的上皮细胞簇，确定了膀胱癌细胞的独特子集，这些细胞对顺铂具有明显的耐药性，并与糖酵解代谢有关。顺铂耐药的上皮细胞经历代谢改变，显示出对糖酵解的依赖性增加，并且顺铂耐药的上皮细胞中乳酸化的上调。此外，对膀胱癌中驱动顺铂耐药的转录因子进行了筛选，并阐明了它们在耐药细胞发育中的作用。观察到H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）通过富集其启动子区域在激活靶基因转录中起着至关重要的作用。靶向抑制H3K18la可有效恢复顺铂敏感性在这些顺铂耐药的上皮细胞中。此外，H3K18la驱动的关键转录因子YBX1和YY1促进膀胱癌中的顺铂抗性。大量证据表明，转录因子在顺铂耐药中起重要作用，影响DNA损伤修复，增强药物外排等过程。

总之，Li等人的研究观察到乳酸化在转录因子的启动子区域富集，激活其转录，从而导致顺铂耐药，揭示了膀胱癌中顺铂耐药上皮细胞的异质性，阐明了乳酸化在顺铂耐药中的作用。此项发现增强了对顺铂耐药机制的理解，为确定克服膀胱癌耐药性的新干预靶点提供了有价值的见解。

【参考文献】Li, F. et. al. Single-cell transcriptome analysis reveals the association between histone lactylation and cisplatin resistance in bladder cancer. Drug Resistance Updates, Volume 73, March 2024, 101059