前言

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、肝纤维化、肝硬化相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：中国医科大学附属第一医院李异玲教授，复旦大学附属中山医院卞华教授，河南省人民医院彭真教授。

点评专家

李异玲教授 中国医科大学附属第一医院

主任医师、博士研究生导师，中国医科大学附属第一医院消化内科、内镜中心主任。担任中华医学会消化病学分会委员、辽宁省医学会消化病学分会主任委员、辽宁省医学会肝病学分会副主任委员、中华医学会消化病学分会肝胆学组委员、中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员。美国西南医学中心访问学者。

01

The impact of genetic risk on the prevalence of advanced fibrosis and cirrhosis in prospectively assessed patients with type 2 diabetes

Lana Bridi, Saaket Agrawal, Kaleb Tesfai, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2024, 60（3）: 369-377.

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的风险和严重程度与遗传因素相关，但是遗传风险对2型糖尿病（T2DM）患者进展为纤维化和肝硬化的影响，以及PRS在筛查中的作用仍然很不明确。

该研究选取年龄≥50岁的T2DM患者382例，采用磁共振弹性成像（MRE）和振动控制瞬态弹性成像（VCTE）来评估进展期纤维化和肝硬化。PRS采取风险基因PNPLA3、TM6SF2和SERPINA1总和与保护性基因HSD17B13的差值。结果表明：382例患者平均年龄为64.8（±8.4）岁，BMI为31.7（±6.2）kg/m2。进展期纤维化和肝硬化患病率分别为12.3%和5.2%，较高的PRS与肝硬化风险增加相关（2.7% vs. 7.5%，P=0.037）。在纤维化-4指数（FIB-4）<1.3的患者中，高PRS与进展期纤维化风险增加相关（9.6% vs. 2.3%，P=0.036），但在其他FIB-4类别中无显著差异。将PRS检测纳入美国胃肠病学协会和美国肝病研究协会筛查指南，可避免约20%的进展期纤维化参与者被不恰当地归类为低风险，因此建议在筛查高危MAFLD患者中增加遗传风险评估来改善风险预测。

这篇研究通过引入PRS，在T2DM患者中评估了遗传风险对MASLD的影响，通过将PRS与现有的非侵入性检查相结合，提供了一种更全面的风险评估方法，证明了PRS在改进风险分层方面的实际效用。

该研究使用了高精度的MRE影像学工具，提高了纤维化和肝硬化评估的准确性。且研究样本具有显著的种族多样性，特别包括了大量的西班牙裔患者。结果表明，PRS较高的患者肝硬化的患病率显著增加，且在FIB-4指数<1.3的患者中，高PRS与晚期纤维化风险增加有关。通过将PRS纳入美国胃肠病学会（AGA）和美国肝病研究学会（AASLD）的筛查指南，约20%的晚期纤维化患者可以避免被误分类为低风险。该研究不仅分析了多基因风险评分，还将其与传统的非遗传风险因素结合，提出了综合性的风险评估模型，有助于更准确地识别高风险患者，优化临床管理策略。

研究通过将PRS纳入AGA和AASLD的筛查指南，展示了基因风险评估在临床实践中的潜在价值，为未来的指南更新提供了重要参考。这种多维度的评估方法为MASLD的风险评估和临床管理提供了新的思路和方法，推动了MASLD筛查和管理的精准化发展。

02

The impact of an increased Fibrosis-4 index and the severity of hepatic steatosis on mortality in individuals living with diabetes

Xiaoyan Ma, Yixuan Zhu, Yee Hui Yeo, et al. Hepatol Int, 2024, 18（3）: 952-963.

慢性肝病是糖尿病的并发症之一，肝纤维化和肝脂肪变严重程度对糖尿病患者预后的影响数据有限。通过对NHANES III数据库糖尿病患者的分析，结果表明，相比于肝脂肪变性，肝纤维化可能是糖尿病患者更可靠的预后指标。FIB-4≥1.3且无中重度脂肪变性的糖尿病患者全因死亡风险显著增加。

本研究采用FIB-4评估肝纤维化，采用Kaplan-Meier法和多因素Cox比例风险模型分析死亡风险和相应的风险比（HR），中位随访19.4年，全因死亡发生率为69.6%。FIB-4≥1.3是糖尿病患者死亡率的独立预测因子（HR，1.219；95%CI：1.067-1.392，P=0.004）。总体而言，FIB-4≥1.3且无中重度脂肪变性者的死亡风险增加（HR，1.365；95%CI：1.147~1.623，P<0.001）。在糖尿病合并MASLD（HR，1.499；95%CI：1.065~2.110，P=0.020），代谢综合征（MetS）（HR，1.397；95%CI：1.086~1.796，P=0.009）和腹型肥胖（HR，1.370；95%CI：1.077~1.742，P=0.010）患者中也发现了类似的结果。

针对糖尿病患者，纤维化和脂肪变的严重程度哪个对预后的影响更大一直是大家关注的问题。本研究通过对1903名糖尿病患者进行了长达19.4年的随访分析，结果表明：FIB-4≥1.3的患者在所有糖尿病患者中是一个独立的死亡预测因子，特别是在没有中度到重度脂肪变性的患者中，这表明肝纤维化的严重程度比肝脂肪变性更能预测死亡风险。研究通过Kaplan-Meier方法和多因素Cox比例风险模型分析，进一步验证了FIB-4在糖尿病患者中作为预后指标的可靠性。

该研究利用NHANES III数据库，是一项样本量大且具有多样性的调查；同时，中位随访时间长达19.4年，为分析FIB-4和肝脂肪变性对长期死亡率的影响提供了充分的数据支持。此外，该研究结合FIB-4和肝脂肪变程度分为四组，细分了糖尿病患者的死亡风险，为临床上更精准的风险评估提供了依据。在多种亚组分析中，对具有MASLD、MetS或腹型肥胖的糖尿病患者进行了分层分析，发现FIB-4≥1.3在这些亚组中的预测价值。

然而，该研究数据仅限于美国，结果的普适性可能受到限制，尤其是对亚裔美国人和其他种族和民族群体的适用性；此外，由于数据访问限制，研究无法区分肝脏相关和非肝脏相关的死亡率，这限制了对特定死亡原因的深入分析。FIB-4在糖尿病患者中评估肝纤维化的敏感性无法估计，仅将FIB-4≥1.3视为中高风险，研究未包括糖尿病治疗、病程变化等可能影响预后的重要因素。

总体来说，本研究表明FIB-4是评估糖尿病患者死亡风险的可靠工具，特别是在没有中度到重度脂肪变性的患者中，FIB-4≥1.3显著增加了全因死亡风险，这些发现强调了对糖尿病患者进行肝纤维化风险筛查的重要性，并为临床实践中的风险分层提供了新的视角。

点评专家

卞华 复旦大学附属中山医院

主任医师，医学博士，博士生导师。复旦大学附属中山医院内分泌科副主任，肥胖、脂肪肝与代谢紊乱亚专科主任。担任中华医学会内分泌分会第九、十届青年委员，中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组副组长，上海医师协会内分泌分会副会长，上海市医学会内分泌专科分会委员，《中华糖尿病杂志》《中华医学杂志》《中华全科学杂志》编委。曾在芬兰赫尔辛基大学做访问学者一年。主要致力于肥胖、脂肪肝、糖尿病等代谢疾病的研究。主持或参与国家自然科学基金，国家“973L课题，上海市科委课题，上海市科委医学重点项目等多项科研项目。以第一或通讯作者（含共同）发表论文40余篇。

03

Metabolic Syndrome Traits Increase the Risk of Major Adverse Liver Outcomes in Type 2 Diabetes

Ying Shang, Emilie Toresson Grip, Angelo Modica, et al. Diabetes Care, 2024, 47（6）: 978-985.

T2DM会增加主要不良肝脏结局（MALOs）风险，包括肝硬化及其并发症。T2DM患者通常具有MetS的其他特征。目前尚不清楚累积的MetS特征是否对未来的MALO风险有协同效应。研究纳入1998年至2021年瑞典国家登记册中确定无肝脏疾病史的T2DM患者，MetS特征包括高血压、低HDL水平、高甘油三酯血症、肥胖和蛋白尿，以及T2DM。根据截至2022年10月31日国家登记册的行政编码确定了MALOs事件，采用Cox回归模型对数据进行分析。结果表明，具有或获得额外MetS特征会增加T2DM患者向MALOs发展的速度，这些结果可用于肝脏疾病的筛查。

研究共纳入230,992例患者（中位年龄64岁，58%为男性），其中3,215例（1.39%）在9.9年的中位随访期间发展为MALOs。与基线时具有一种MetS特征（仅为T2DM）的患者相比，具有一种以上MetS特征的患者，MALOs发生率更高（aHR，2.33；95%CI：1.53-3.54）。在基线时，随着MetS性状数量的增加，MALOs发生率逐渐增加（每个增加性状的aHR，1.28；95%CI：1.23-1.33）。在随访期间，获得额外MetS特征的患者MALOs发生率逐渐升高。与MALOs事件关联最大的MetS特征是高血压（aHR，2.06；95%CI：1.57-2.71）。

MASLD在全球成人中患病率38%，在T2DM中患病率＞55%，是MetS的肝脏表型。与一般人群相比，T2DM患者肝硬化或肝癌的风险是普通人群的两倍多。因此，一些国际指南建议对T2DM患者进行MASLD相关肝纤维化筛查。在这项基于人群的队列研究中，纳入230,992例患者，发现越多的MetS特征与T2DM患者MALOs风险增加相关。其中高血压MALOs事件关联最大，而高脂血症与肝病的发生呈负相关。这可能是由于他汀类药物治疗的肝脏保护作用，PNPLA3等基因变异（患者有较低的血脂水平，但发生肝硬化和HCC的风险较高），肝硬化早期阶段的肝脏合成衰竭，导致血清脂蛋白水平下降等原因有关。

该研究样本量大，使用了覆盖率高的高质量登记数据，确定MALOs风险特别高的T2DM患者亚组可能有助于缩小目标群体范围，并提高筛查工作的有效性。但腰围相比BMI能更好地预测向心性肥胖及MALOs的进展，未来使用腰围、MetS各组分的连续变量，及采用评估MASLD严重程度的直接数据将是研究的重点。

04

Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists with serious liver events among patients with type 2 diabetes: A Scandinavian cohort study

Arvid Engström, Viktor Wintzell, Mads Melbye, et al. Hepatology, 2024, 79（6）: 1401-1411.

临床试验表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可能对MASLD有益，但对肝脏硬终点的影响尚不清楚。研究评估了常规临床实践中GLP-1 RAs的使用与严重肝脏事件风险之间的关系。结果表明，由于代偿期和失代偿期肝硬化的减少，GLP-1 RAs的使用与严重肝脏事件的风险显著降低相关。

队列研究使用2007-2020年瑞典、丹麦和挪威全国登记的数据，包括91,479例首次使用GLP-1 RAs患者和244,004例首次使用活性对照二肽基肽酶-4抑制剂患者，患者除MASLD/MASH外无慢性肝病史。主要结局是严重的肝脏事件，代偿期和失代偿期肝硬化和HCC的复合事件。次要结局是主要结局的各个组成部分。研究使用Cox回归来估计HRs，使用倾向评分加权来控制混杂。GLP-1 RAs使用者608例发生严重肝脏事件（调整后的发病率：16.9例/10000人年），而二肽基肽酶-4抑制剂使用者1,770例（19.2例/10000人年）。校正后的HR为0.85（95%CI：0.75-0.97），发生率差异为-2.1（-4.4-0.1）/10000人年。在次要结局分析中，代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化的校正HR为0.85（0.75-0.97），HCC的校正HR为1.05（0.80-1.39）。

GLP-1 RAs是MASLD患者有效的药物治疗方法。RCT研究表明，利拉鲁肽或索马鲁肽治疗可实现MASH组织学消退。研究利用瑞典、丹麦和挪威三个国家的全国登记册数据，涵盖超过33万名患者，发现GLP-1 RAs减少了严重的肝脏事件，代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化的发生风险，但与HCC事件无关，拓展了GLP-1 RAs对肝脏不良结局作用的认知。

该研究样本量大，同时校正了混杂因素，在倾向评分模型中包含了一系列心血管疾病的协变量，结果较为可信。但是，药物治疗基于处方；依从性会对结果有一定影响。利拉鲁肽是最常用的GLP-1 RAs；研究的结果主要适用于该药物。且中位随访时间为3.0年（25%的研究人群随访≥6.1年），考虑到癌症结果的较长诱导期和潜伏期，可能需要更长的随访期来检测HCC事件的差异。未来应开展长程研究，调查不同GLP-1 RAs与肝脏结局的关系。

点评专家

彭真教授 河南省人民医院

河南省人民医院感染科副主任医师。2012年毕业于首都医科大学，获内科学博士学位，擅长各种肝病，尤其是不明原因肝病如遗传代谢性肝病的诊治，不明原因发热的诊疗，临床耐药细菌感染的诊治。目前任职中华医学会肝病学分会第八届委员会药物性肝病学组委员，中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会第一届委员会委员，全国疑难及重症肝病攻关协作组委员，中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员，中国医师协会感染科医师青年委员，肝病基础医学与实验诊断协作组成员，河南省消化医学学会感染病学分会第一届委员会副主任委员，河南省医学会肝脏病学分会第五届委员会常务委员，主持河南省卫生厅项目1项，国家级项目1项，发表中文期刊杂志10余篇，SCI文章5篇。

05

LiverRisk score: An accurate, cost-effective tool to predict fibrosis, liver-related, and diabetes-related mortality in the general population

Shanghao Liu, Xiaohan Chen, Xuanwei Jiang, et al. Med, 2024, 5（6）: 570-582.

肝纤维化的无创早期评估意义重大且具有挑战性。为评估LiverRisk评分对普通人群肝纤维化、肝脏相关和糖尿病相关死亡率的预测性能和成本效益，一项研究将NHANES 2017-2020年3月、NHANES 1999-2018年和UK Biobank 2006-2010年的普通人群纳入横断面队列（n=3 770），同时还包括NHANES随访队列（n=25 317）和UK Biobank随访队列（n=17 259）。使用TreeAge Pro软件进行成本-效益分析，肝硬度≥10 kPa定义为代偿期进展性慢性肝病（cACLD）。结果表明，在一般人群中，LiverRisk评分是预测肝纤维化、肝脏相关和糖尿病相关死亡率的一种准确、经济的工具。

与传统评分相比，LiverRisk评分在预测肝纤维化方面具有更好的准确性和校准性，cACLD受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.76（0.72-0.79）。依据更新的LiverRisk评分阈值（6和10），研究将人群重新分为低、中、高风险三组。预测5年、10年和15年肝脏相关和糖尿病相关死亡率的LiverRisk评分AUC均高于0.8，优于纤维化-4评分。此外，与低危组相比，在两个随访队列中，中危组和高危组的肝脏相关和糖尿病相关死亡风险明显更高。最后，成本效益分析显示，与FIB-4相比，LiverRisk评分的增量成本效益比为18,170美元/QALY（质量调整生存年数），低于50,000美元/QALY的支付意愿阈值。

本项研究是东南大学附属中大医院门静脉高压中心又一力作，文章采用了三个大样本量的前瞻性队列数据，用软件分析技术，验证用于预测普通人群肝纤维化和肝脏相关结局的LiverRisk评分的三个关键发现。

其一，LiverRisk评分基于简单的参数，包括年龄、性别和六个标准实验室指标，即空腹血糖、胆固醇、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ -谷氨酰转移酶（GGT）和血小板计数，可操作性强，它的实施显著地确定了更多的cACLD个体。LiverRisk评分在预测肝硬度的诊断效能和校准效果上均优于FIB-4评分、APRI评分、AAR评分等其他无创评分工具。其二评估其成本效益。当FIB-4高风险与非cACLD的概率降低时，LiverRisk评分可以节省成本，这表明LiverRisk评分用于普通人群大规模筛查是最节约成本的。最后本文还分析了LiverRisk评分对糖尿病相关死亡率的预测价值。由LiverRisk评分评估的高风险人群可能导致更多的新发糖尿病，这可能导致更大的糖尿病相关死亡风险。

因此，LiverRisk评分是预测普通人群肝纤维化、肝脏相关和糖尿病相关死亡率的一种准确、经济的工具，未来可以在不同种族、不同人群尤其是肝病风险高的人群中进一步研究和应用。

06

Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Use in Patients With Liver Cirrhosis and Type 2 Diabetes

Fu-Shun Yen, Ming-Chih Hou, James Cheng-Chung Wei, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024, 22 （6）: 1255-1264.

肝硬化常与T2DM相关，但有关肝硬化患者治疗T2DM的研究却很少。为研究GLP-1 RAs在T2DM和肝硬化患者中的长期疗效，我国台湾科学家采用倾向得分匹配方法，从台湾地区居民健康保险研究数据库中筛选2008年1月1日至2019年12月31日期间467对GLP-1 RA使用者和非使用者。研究采用多因素校正Cox比例风险模型比较GLP-1 RAs使用者和非使用者之间的获益。这项基于人群的队列研究显示，GLP-1 RAs使用者在T2DM和代偿期肝硬化患者中表现出明显较低的死亡、心血管事件、失代偿期肝硬化、肝性脑病和肝功能衰竭的风险，但仍需要更多的研究来证实这些结果。

GLP-1 RAs使用者和非使用者的平均随访时间分别为3.28年和3.06年。GLP-1 RAs使用者和非使用者的死亡率分别为27.46和55.90/1000人年。多因素校正模型显示，GLP-1 RAs使用者的死亡风险较低（aHR，0.47；95%CI：0.32-0.69），心血管事件（aHR，0.6；95%CI：0.41-0.87），失代偿期肝硬化（aHR，0.7；95%CI：0.49-0.99），肝性脑病（aHR，0.59；95%CI：0.36-0.97）和肝衰竭（aHR，0.54；95%CI：0.34-0.85）。与不使用GLP-1 RAs相比，使用GLP-1 RAs的累积持续时间越长，这些结果的风险越低。

本文来自中国台湾的一项回顾性队列研究，意在研究GLP-1 RAs是否会影响T2DM合并代偿期肝硬化患者肝硬化失代偿、肝性脑病、急性慢性肝衰竭（ACLF）和心血管事件的风险。既往有研究表明GLP-1 RAs可以改善MASLD/MASH患者肝功能检查结果且GLP-1 RAs本身毒副作用小，但肝硬化患者肝脏药物代谢能力减弱，以及肝脏损伤严重，GLP-1 RAs是否可以在T2DM合并肝硬化患者中发挥一样的作用尚不得而知，也很少有研究探讨GLP-1 RAs在T2DM合并肝硬化患者中的肝脏相关结局中的影响。因此本研究将2008至2019年间在台湾地区居民健康保险研究数据库中筛选的T2DM合并代偿期肝硬化患者分为两组，对照组是从没有使用过GLP-1 RAs的患者（36209人），治疗组是在诊断T2DM合并代偿期肝硬化患者后，应用GLP-1 RAs治疗的患者（501人）。使用倾向评分匹配法选择467对T2DM合并代偿期肝硬化患者。

这项基于人群的队列研究表明，GLP-1 RAs与T2DM合并代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化、肝性脑病、肝功能衰竭、主要不良心血管事件和全因死亡率的风险显著降低相关。与未使用GLP-1RAs相比，使用GLP-1 RAs的累积持续时间越长，这些结果的风险越低。接下来可以设计前瞻随机对照研究来证实GLP-1 RAs在不同肝病所致肝硬化合并T2DM患者中的作用以及对患者远期结局的影响。

*主编：李婕、祁小龙

*执行编辑：耿楠 芮法娟 付丽云