前言

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、慢性乙型肝炎、终末期肝病相关的6篇临床、基础研究文献。本期特邀点评专家：蚌埠医科大学第一附属医院李伟教授，天津医科大学总医院孙超教授，宁波市第二医院李红山教授。

点评专家

李伟教授 蚌埠医科大学第一附属医院

蚌埠医科大学第一附属医院感染科教研室副主任，医学博士，硕士研究生导师。中华医学会肝病学分会青年委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会委员，安徽省肝病学会常务委员，安徽省全科医学会整合消化病学会委员。临床肝胆病杂志青年编委。在J Hepatol等期刊发表科研论文10余篇，目前承担安徽省教育厅等科研课题3项。

01 BSN中的蛋白质截断变异与成人发生严重肥胖、2型糖尿病和脂肪性肝病相关

Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease

Zhao Y, Chukanova M, Kentistou KA, et al. Nat Genet, 2024, 56(4): 579-584.

肥胖是许多常见疾病的主要危险因素，并且在很大程度上具有遗传组成部分。为了确定新的遗传影响因素，研究对587,027人的全外显子组测序数据进行了全外显子组关联分析，发现两个基因BSN和APBA1的罕见功能缺失突变，其肥胖效应远远大于已知的肥胖相关基因（例如MC4R）。与大多数其他肥胖相关基因不同的是，BSN和APBA1的罕见突变与儿童期肥胖无关，其肥胖风险直到成年期才显现。此外，BSN蛋白截断变异（PTV）放大了与BMI相关的常见遗传变异的影响，常见变异多基因得分在BSN PTV携带者中的效应是非携带者的两倍。最后，该研究探讨了BSN PTV携带者的血浆蛋白质组学特征，以及BSN缺失对人类诱导多能干细胞衍生的下丘脑神经元的功能影响。研究结果表明，成人肥胖症的病因与突触功能的退化过程有关。

点评

该研究通过外显子组全关联研究（ExWAS）对587,027人的全外显子组测序（WES）数据发现，两个基因APBA1和BSN中罕见的PTV与成人体重指数（BMI）的大幅增加以及成人肥胖和严重肥胖的高风险相关，其肥胖效应远远大于已知的肥胖相关基因（例如MC4R、UBR2、KIAA1109、SLTM和PCSK1）。BSN中罕见的PTV也与2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病的高风险相关。在独立的队列中证实了与成人BMI的关联，并且APBA1和BSN的常见变异信号与全血表达数量性状位点的映射也支持了这一关联。在英国生物库中，65名BSN PTV携带者与非携带者相比，在儿童肥胖相关特征方面没有差异。因此，APBA1和BSN似乎是主要由成人发病的肥胖的少数遗传决定因素之一。通过线性回归模型检验共同变异多基因评分（PGS）与罕见变异携带者状态对BMI的乘积交互作用，研究发现BSN PTV显著地改变了效应，但APBA1 PTV没有。在BSN PTV携带者中，PGS对BMI的影响大小是非携带者的两倍。

最后，该研究利用现有的蛋白质组学数据，经多次检验校正后，血浆蛋白水平与BSN PTV携带者有较大的相关性。通过对61016个下丘脑神经元（32198个BSN+/−，28818个野生型）进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。差异表达分析显示，有4个群体的NTNG1下调。NTNG1在突触前活跃区内与巴松管蛋白密切相关，它属于一类对突触功能至关重要的突触粘附分子，在神经元的轴突引导中起作用。BSN编码巴松管蛋白，一种对突触前细胞骨架组织和胞吐介导的神经递质释放至关重要的支架蛋白。由此推论，成人发病的肥胖可能与APBA1和BSN在衰老相关神经分泌囊泡功能障碍和神经退行性变中的作用假设一致。

综上所述，APBA1和BSN的罕见遗传破坏对成人BMI和肥胖风险的影响大于任何先前描述的肥胖风险基因的杂合破坏。APBA1和BSN中罕见的PTV似乎优先赋予成人发病肥胖的风险，这可能是由于中枢摄食回路中神经元的神经发育、神经发生和神经元氧化磷酸化普遍失调。

02 GLP-1受体激动剂与2型糖尿病患者肝细胞癌发病率和肝功能失代偿的关系

Association of GLP-1 Receptor Agonists and Hepatocellular Carcinoma Incidence and Hepatic Decompensation in Patients With Type 2 Diabetes

Wang L, Berger NA, Kaelber DC, et al. Gastroenterology, 2024. doi: 10.1053/j.gastro.2024.04.029

肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是FDA批准用于治疗T2DM的药物，在对抗HCC危险因素方面具有多效性。本研究评估了GLP-1RAs与真实世界人群中发生HCC风险的关系。结果表明，与其他抗糖尿病药物相比，GLP-1RAs与T2DM患者发生HCC和肝脏失代偿的风险降低有关。这些发现为未来研究潜在机制及其临床应用提供了证据支持。

研究回顾性纳入了1 890 020例诊断为T2DM的患者，这些患者服用了GLP-1RAs或其他非GLP-1RA抗糖尿病药物，并且之前没有被诊断为HCC。在5年随访期间，比较了GLP-1 RAs与其他抗糖尿病药物的患者队列之间的HCC首次诊断和肝脏失代偿事件。采用Kaplan-Meier生存分析，计算风险比（HR）和95%可信区间（CI），进行首次事件发生时间分析。GLP-1RAs与胰岛素、磺脲类药物和二甲双胍相比，HCC发生的风险较低，HR分别为0.20（0.14~0.31）、0.39（0.21~0.69）、0.63（0.26~1.50）。与其他六种抗糖尿病药物相比，GLP-1RAs与肝脏失代偿的风险显著降低相关。在无脂肪肝和有不同阶段脂肪肝的患者中观察到风险降低，在无肝脏疾病的患者中观察到更重大的影响。在有或没有肥胖、酒精或烟草使用障碍的患者中也观察到类似的结果。与单一治疗相比，GLP-1RA联合治疗与HCC和肝脏失代偿风险降低相关。

点评

HCC仍然是癌症死亡的主要原因之一，肥胖、T2DM、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、酒精或烟草使用，这些都是HCC的主要危险因素，本研究评估了T2DM 治疗药物之一的GLP-1RAs与真实世界人群中发生HCC风险的关系。

作者通过使用TriNetX平台，回顾性研究了美国50个州63家医疗机构，2013年1月至2019年2月之间，1 890 020例T2DM 患者单独服用GLP-1RAs和/或联合使用其他六种抗糖尿病药物包括胰岛素、磺脲类药物、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和噻唑烷二酮类发现，其他六种药物与GLP-1RAs联合治疗较单一治疗更能使HCC和肝脏失代偿事件的风险降低。单用GLP-1RAs治疗，尽管肝脏失代偿事件显著减少，但HCC发病率无显著差异。GLP-1RAs联合胰岛素在预防HCC方面优于胰岛素单药治疗，但GLP-1RAs并不能逆转胰岛素对HCC风险的有害影响，因为联合治疗的患者发生HCC或肝脏失代偿的风险仍然增加。研究发现，在没有MASLD、MASH或肝纤维化和肝硬化的患者中，与非GLP-1RAs药物相比，GLP-1RAs与HCC发生率降低相关。相反在有这些肝病患者中，与胰岛素相比，GLP-1RAs与HCC发生率较低相关，但与其他抗糖尿病药物无关。此外，GLP-1RAs在有和没有这些脂肪性肝病的患者中与肝脏失代偿风险较低相关，并且在没有这些疾病的患者中效果更佳。该研究同样发现，与胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂和磺脲类药物相比，GLP-1RAs与非肥胖、非吸烟患者HCC和肝脏失代偿事件的风险降低相关。

当然，该研究有一定的局限性：首先，作为一项回顾性观察性研究，无法得出因果推论。此外，由于数据和分析工具的限制，研究无法直接发现GLP-1RAs如何影响HCC的潜在机制。在真实世界的T2DM患者中，与非GLP-1RAs抗糖尿病药物相比， GLP-1RAs与HCC发病率和肝失代偿的风险较低相关。有必要进行进一步的临床前和临床研究，以探讨其潜在机制，并支持其在临床上用于HCC预防。

点评专家

孙超教授 天津医科大学总医院

天津医科大学总医院副主任医师，医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会会员。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis学术委员会。以通讯作者发表SCI论文近70篇，主持完成国家自然科学基金一项。

03 PNPLA3 rs738409、年龄、糖尿病、性别和进展期肝纤维化共同影响代谢相关脂肪性肝病的主要肝脏不良结局风险

PNPLA3 rs738409, age, diabetes, sex, and advanced fibrosis jointly contribute to the risk of major adverse liver outcomes in metabolic-associated steatotic liver disease

Chalasani N, Vilar-Gomez E, Loomba R, et al. Hepatology, 2024. doi: 10.1097/HEP.0000000000000896.

含patatin样磷脂酶结构域蛋白3（PNPLA3）rs738409变异与脂肪变性肝病（SLD）发生及其进展相关。美国科学家研究了PNPLA3与主要肝脏不良结局（MALO）发展之间的关系，以及不可改变和可改变的因素如何影响这种关系。结果表明，PNPLA3 rs738409对MALO风险的有害作用受进展期肝纤维化、年龄、T2DM和性别的影响显著。

MASLD CRN研究纳入2075名活检证实的MASLD成人患者，并进行前瞻性随访。在平均4.3年期间记录了104例MALOs。PNPLA3 G等位基因（调整后sHR：1.4，95%CI：1.09~1.8）、进展期肝纤维化（AF）（调整后sHR：7.8，95%CI：4.4~13.8）、年龄>60岁（调整后sHR：2.9，95%CI：1.3~6.8）和T2DM（调整后sHR: 2.8，95%CI：1.8~4.2）与MALO相关。在AF患者中，携带G等位基因的患者MALO的累积发病率最高（85%），而非携带者累积发病率为53%（P=0.03），相互作用的P值<0.01。与对照相比，60岁以上（sHR：2.1，95%CI：1.5~2.8）、女性（sHR：1.4，95%CI：1.1~1.9）、AF（sHR：1.9， 95%CI：1.5~2.4）或T2DM（sHR：2.1，95%CI：1.5~2.8）患者PNPLA3与MALO之间的关联强度在统计学上显著增加，PNPLA3与各因素之间相互作用的P值<0.01。

点评

本项多中心前瞻性研究纳入了大样本经肝活检证实的MASLD患者，通过完整的随访记录，首次全面评估了PNPLA3基因多态性与潜在长期并发症的关系。鉴于目前临床上缺乏针对PNPLA3 rs738409筛查的指南或者共识意见，提请医疗从业人员特别关注在进展期纤维化、高龄或者合并2型糖尿病的这部分MASLD人群，系统性筛查携带G等位基因的患者，同时针对性给予营养评估/干预，药物治疗并妥善控制相关危险因素。

本研究虽然提供了PNPLA3与一系列肝脏疾病相关不良结局/事件关系的线索，而且这种现象似乎在女性患者中更为显著，但是也存在设计上的缺陷，比如未能校准个体的社会经济状况、生活方式，另外纳入的研究人群绝大部分是非西班牙裔白种人，从而影响了结果在其他人种以及种族中的外推性。整体而言，今后从遗传变异的角度来统筹、规划和设计针对MASLD患者药物研发的临床试验，不失为一种事半功倍的思路。

04 体重变异性与2型糖尿病和脂肪性肝病发生肝脏相关结局的风险:一项队列研究

Body weight variability and the risk of liver-related outcomes in type 2 diabetes and steatotic liver disease: a cohort study

Leite NC, Cardoso CRL, Villela-Nogueira CA, et al. Obesity (Silver Spring), 2024, 32(6): 1210-1218.

研究评估了体重变异性（BWV）对T2DM和MASLD患者发生肝脏相关不良结局的影响。结果表明，BWV升高与T2DM和MASLD患者的不良肝脏结局相关，然而，那些经常运动的人则不会面临这种风险。

共有549名患有T2DM和MASLD的患者在最初两年的随访中接受了 BWV 参数评估。多因素logistic回归分析评估BWV增加与肝脏结局（临床肝硬化或瞬时弹性成像肝硬度测量>15kPa，中位时间为7年）之间的关系。根据参与者在最初2年期间的身体活动水平进行交互/亚组分析。在对患者的中位9.7年额外随访期间增加了34例不良结局，14例临床肝硬化，20例肝硬度测量> 15 kPa。体重标准差和平均实际变异性每增加1个标准差，发生肝脏不良结局的几率就会增加52%（95%CI：4%~128%）。此外，在交互作用/亚组分析中发现，增加的BWV与只与长时间久坐的个体出现更高的不良结局风险相关。

点评

减重能够有效改善MASLD患者的肝脏组织病理学损伤以及心血管代谢异常，而通过BMV描述的体重变化，能够反映体成分和代谢内稳态的改变，既往报道与人群中不良心血管事件和死亡风险相关。本研究进一步在并发2型糖尿病的MASLD患者中验证了升高的BMV与数个临床“硬”结局——如进展为肝硬化的关系，有意思的是，有效的体力活动似乎可以抵消上述负面影响。此外，这一影响是独立于平均体重或者体重减轻这些混杂因素而存在的。

本研究在设计上仍有些许待改进之处，例如难以鉴别体重变化源自主动亦或被动、随访期间缺乏膳食模式的信息、体力活动的调查依靠自我报告的问卷，以及大部分纳入人群为中年罹患糖尿病、而在三级大学附属医院长期就诊的患者，一定程度上影响了相关结果的代表性和普遍性。

点评专家

李红山教授 宁波市第二医院

医学博士、主任医师、博士生导师、博士后合作导师，宁波市第二医院中西医结合肝病科主任，浙江省“高层次人才特殊支持计划”医疗卫生领军人才，浙江省“MAFLD防治中医药多学科交叉”创新团队带头人，宁波市重点学科带头人，宁波市领军人才，甬江育才工程领军拔尖人才第一层次（直列），宁波市青年科技奖获得者。兼任中华中医药学会肝胆病分会委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会委员、宁波市中西医结合学会肝病专业委员会主任委员。主持国家自然科学基金项目2项，获省部级科学技术奖7项，以第一作者（通讯作者）发表论文50余篇，其中SCI论文 11篇。

05 肝脂质组学分析揭示左归降糖清肝方对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的保护机制

Liver Lipidomics Analysis Revealed the Protective mechanism of Zuogui Jiangtang Qinggan Formula in type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver disease

Zhou M, Liu X, Wu Y, et al. J Ethnopharmacol, 2024, 329: 118160.

肝脏脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的标志，是重大的全球健康问题。最近，肝脂质组学获得了越来越多的关注，凸显了中医（TCM）通过调节脂质代谢在缓解此类疾病中的作用。左归降糖清肝方（ZGJTQGF）是治疗T2DM合并NAFLD的长期中药方案，但其调节脂质代谢的作用机制尚不明确。

为阐明ZGJTQGF对T2DM合并NAFLD脂质代谢的影响机制，本研究采用db/db小鼠建立T2DM合并NAFLD模型，肝组织苏木精-伊红（HE）染色、油红O染色、生化检测、肝脏脂质组学、western blotting进行相关评估。结果表明，ZGJTQGF可改善T2DM合并NAFLD患者TG、DG、PC、PE的脂质紊乱，并通过从头脂肪合成途径改善脂肪酸和胆固醇的合成代谢。

ZGJTQGF显著降低小鼠体重，降低空腹血糖（FBG），提高葡萄糖耐量。HE和油红O染色，辅以生化和肝脏脂质组学分析，证实了ZGJTQGF改善肝脏脂肪变性和脂质代谢异常的功效。脂质组学鉴定出模型组中1571种脂质发生显著改变，主要表现为甘油三酯（TG）和二甘油三酯（DG）水平上调，磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平下调。ZGJTQGF治疗后，496种脂质被调节，PC和PE水平升高，TG和DG降低，显示T2DM合并NAFLD患者脂质代谢显著改善。此外，还观察到ZGJTQGF对脂质合成相关蛋白的影响，强调了其通过肝脏脂质组学改变的抗脂肪变性作用，并为肝脏脂肪变性的发病机制提供了新的见解。

点评

这是一项针对左归降糖清肝方（ZGJTQGF）治疗T2DM合并NAFLD疗效及机制的动物实验研究，研究运用T2DM合并NAFLD模型（db/db小鼠），结合肝组织病理、血脂、肝功能、胰岛素抵抗等指标，系统评价ZGJTQGF治疗T2DM合并NAFLD的效果，并运用脂质组学及Western Blot（WB）技术探究ZGJTQGF改善T2DM合并NAFLD小鼠脂质代谢的机制。

研究表明，ZGJTQGF能够改善T2DM合并NAFLD小鼠的肝脏脂质沉积、肝功能及胰岛素抵抗。脂质组学分析显示：ZGJTQGF是能显著上调T2DM with NAFLD小鼠的肝组织TG、 DG水平，下调肝组织 PC、PE水平。WB结果显示：ZGJTQGF能显著调节肝组织pAMPK、ACC、SREBP1、LDLR、PPAR-a的蛋白表达。该研究在证实ZGJTQGF能有效治疗T2DM合并NAFLD的同时，从纠正脂代谢紊乱和改善脂代谢环节阐明了ZGJTQGF改善T2DM合并NAFLD脂代谢的作用机制，为ZGJTQGF的进一步开发应用奠定了基础。

此研究也存在一些不足及需要改进之处，一是关于机制的研究比较薄弱，不能说明ZGJTQG改善F2DM合并NAFLD脂代谢的具体作用靶点与环节。二是ZGJTQGF包含10味中药，成分复杂，其改善F2DM合并NAFLD脂质代谢的药效物质基础不明确，需要今后进一步深入研究。三是db/db小鼠作为一种基因缺陷小鼠，是否能充分模拟人类T2DM合并NAFLD的疾病特点，也有待进一步商榷。

06 HBV与2型糖尿病的爱恨关系：一项孟德尔随机研究

Love-hate relationship between hepatitis B virus and type 2 diabetes: a Mendelian randomization study

Yu Y, Tong K, Hu G, et al. Front Microbiol, 2024, 15: 1378311.

HBV对T2DM风险的影响仍然是一个有争议的话题，研究从BioBank Japan Project、European Bioinformatics Institute和FinnGen获得慢性乙型肝炎（CHB）、肝纤维化、肝硬化和T2D的单核苷酸多态性数据，使用孟德尔随机化（MR）评估暴露-结局关系，从而分析HBV与T2DM之间的因果关系。结果表明，慢性乙型肝炎有可能作为T2D的保护因子，但其有效性受病毒载量和疾病分期的影响。这种保护作用随着病毒载量的减少而减弱或消失，并随着肝纤维化和肝硬化的进展转变为危险因素。

方差逆加权是MR分析的主要方法，为了评估水平多效性和异质性，研究进行了MR-Egger截距分析和Cochran's Q检验，并通过敏感性分析评估MR分析结果的稳健性。MR分析显示CHB与T2DM遗传易感性降低相关（OR，0.975；95%CI：0.962~0.989；P<0.001），肝硬化（OR，1.021；95%CI：1.007~1.036；P=0.004）以及肝硬化和肝纤维化（OR，1.015；95%CI：1.002~1.028；P=0.020）与T2DM遗传易感性增加相关。MR-Egger截距未显示水平多效性（P>0.05）；Cochran’s Q无异质性（P>0.05）；敏感性分析表明结果稳健。

点评

这是一项评价HBV与T2DM关系的孟德尔随机研究，该研究基于从BioBank Japan Project、European Bioinformatics Institute和FinnGen获得的单核苷酸多态性，运用MR方法评估HBV与T2DM的关系，系统评价慢性乙型肝炎（CHB）的病毒载量及疾病的不同阶段对2型糖尿病的影响。

研究发现，CHB可以降低T2DM的遗传易感性，HBV感染可以减少T2DM的发病风险，但HBV对T2DM的这种保护性作用与HBV的病毒载量密切关联，会随着病毒载量的下降而减弱。研究还发现，肝纤维化和肝硬化与T2DM的遗传易感性增加有关。该研究全面分析了CHB、肝纤维化、肝硬化等HBV感染的不同疾病阶段对T2DM的影响，有助于揭示HBV感染与T2DM的关系。

然而，作为一项MR研究，该研究也存在一些局限性，一是由于数据集来源于特定种族的人群，导致研究结果是否适合其它种族存在不确定性；二是由于数据集的缺陷，无法对HBV病毒载量进行分组，因此难以确切评价HBV不同载量与T2DM遗传易感性的关系；三是由于本研究使用的是非特异性肝纤维化和肝硬化的数据，因此难以充分阐明HBV相关的肝纤维化和肝硬化对T2DM风险的影响。因此，该研究并没有解决当前存在的“HBV对T2DM风险的影响”这一话题的争议性。今后，需关注人类全基因组研究，基于更全面的数据进行不同种族的MR分析。同时，也需要进行大样本、高质量、多中心的临床研究来探索不同病毒载量及HBV感染不同阶段对T2DM的影响。

*主编：李婕、祁小龙

*执行编辑：耿楠 芮法娟 付丽云