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• Clinical Hold（临床暂停）并不意味着一款药物被判死刑。

• ADC的毒副作用具有延迟性，因此需要特别小心，谨慎调整剂量和爬坡速度。

• 应在早期试验设计中预见性地避免发生临床暂停，一旦发生暂停也要积极与监管部门沟通并配合整改，争取重启试验。

日前，宜联生物宣布FDA已解除对YL202/BNT326临床1期试验的Partial Hold（部分暂停），该暂停于2024年6月17日宣布。此决定是基于宜联生物提交的完整回应，包括数据分析、更新的研究者手册、患者知情同意书及包含额外风险缓解措施的临床试验修订方案。该试验将继续受试者招募，并将集中在3mg/kg及以下的剂量水平进行开发。据宜联生物团队介绍，在开展这款HER3 ADC的1期临床过程中，他们将不良反应全部上报给FDA和中国CDE。基于此，FDA在一个多月前对该试验做出部分暂停的决定。随后，宜联生物与合作伙伴BioNTech第一时间向媒体和公众披露此信息，并与监管部门和研究机构紧密合作，包括停止在更高剂量下的新患者入组、降低已入组患者的剂量，同时更新了试验方案和预防性措施以应对不良反应事件。最终成功解除警报。Clinical Hold（临床暂停）对一款新药意味着什么？行业应该如何看待和理解临床暂停事件？企业又该如何应对类似的监管风险？为此，研发客特邀前美国FDA资深临床审评专家肖申博士对FDA临床暂停进行解读。研发客：通常是什么原因造成FDA需要暂停临床试验？有哪些类型和流程？肖申：临床暂停是FDA一项重要的监管措施，该制度要求IND申请人推迟或暂停临床试验，目的是最大限度保证受试者安全。临床暂停有多种原因，可能涉及CMC、非临床和临床等多个方面。比如，产品杂质不清并有潜在风险、动物实验选择不当、药理毒理研究不充分、临床试验设计有缺陷、研究者不合格、受试者的安全风险未被完全告知等，都会被FDA要求试验暂停。肖申还有一种情况是，试验过程出现未曾预料的重大安全问题，如果继续试验会使受试者遭受更大风险，此时FDA会立即叫停正在进行的临床试验。此次宜联就属于此例。这种情况有时是难以判断和避免的，特别是真正的创新药。FDA将临床暂停分为完全暂停（Complete Clinical Hold）和部分暂停（Partial Clinical Hold）。其中，完全暂停需要申请人延迟或暂停该IND申请下的所有临床工作，包括将来的工作；部分暂停需要申请人延迟或暂停该IND申请下的部分临床工作，或可以先完成正在进行的工作，但停止将来的工作。FDA在决定暂停试验时，通常会迅速与申办方确认，以停止或调整正在进行的试验及将来的试验计划。而申办方在收到通知后，需对FDA提出的问题做出回应（完全回复函）。FDA将在收到回应函后30个工作日内评估申办方是否进行了满意的解释，并决定是否解除临床试验暂停。研发客：企业应该如何避免被FDA暂停临床试验呢？肖申：安全问题在创新药开发过程中至关重要，尤其在设计临床试验方案时，从新分子发现、合成，动物实验过渡到人体试验阶段，必须充分预测并关注潜在的安全风险。这包括药物的剂量设计是否合适，非临床实验中发现的毒性能否被监控，毒性可能的严重程度及是否可逆等。在临床研究过程中出现风险时，能否迅速干预、有效监控并及时治疗患者，也是衡量企业药物安全风险管理能力的重要指标。总之，安全风险管控贯穿药物全生命周期，因此，建立药物警戒体系、培养风险管理意识和能力至关重要。ADC分子设计复杂，涵盖毒素、连接子、抗体这三个关键组成部分，任何一部分的创新尝试均可能引发未知的安全问题。这对研发人员构成了极大挑战，也要求他们在非临床和早期临床试验中做好全面评估。目前，ADC中应用的毒素多是与已获批的化疗药物机制相似。因此，对比ADC与单纯化疗药物的毒性反应差异，以预判ADC的安全剂量范围是非常重要的。另外，考虑到病人个体差异，还需密切关注病人反应的变化。不同的适应症领域，FDA的要求也有所不同。例如，肿瘤患者对不良事件的耐受性较高，FDA对产品安全性要求相对宽松；但对于糖尿病、心血管疾病、肾病等慢性疾病，FDA对安全性要求则相当严格。研发客：收到FDA的临床试验暂停令以后，企业应该怎么办？

肖申：临床暂停是试验中的一个不利因素，主要的问题是影响试验进度，积极应对仍有可能逆转局势，对最终试验结果影响也不会很大。因此，Clinical Hold并不意味着一款药物被判死刑。有一些上市药物在临床开发中经历过类似事件，包括Iovance Biotherapeutics的LN-145试验用于非小细胞肺癌（NSCLC）因安全数据问题曾被FDA暂停。公司解决了FDA的顾虑后，该暂停被解除；Allogene公司的通用型CAR-T产品ALLO-501A为例，试验曾因一例患者数据出现异常而被FDA暂停，经过3个月的沟通，最终成功解除暂停；以及FDA曾对BrainStorm的NurOwn治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的试验实施了暂停，经过提交额外数据后，FDA解除了暂停。这些案例突显了在解决FDA关切时，持续沟通和数据更新的重要性。而且愈是创新的药物和技术，愈是如此。

一般情况下，上市公司收到FDA的暂停通知后，需要对外公开批露。这时，公司可以努力跟FDA沟通，如果不是重大安全等严重事件，企业可以向FDA保证自行暂停试验，并请求FDA不要发正式的官方暂停函。FDA有些审评部门可能会同意该请求，这样可能会减少企业因FDA暂停函造成的商业损失。当然这取决于药物副作用的严重程度。因此，收到“hold”并不可怕，关键是如何提前预警和事后处理。在与监管机构沟通过程中，最根本的还是从科学角度出发，由客观数据驱动，去讨论解决问题的方案。只要有令人信服的科学逻辑和依据，监管机构没有理由阻碍一款药物的开发。从这个角度来讲，宜联生物此次在较短的时间内解决暂停问题，也从侧面说明FDA对其产品科学性和可开发性的认可。研发客：2021年，FDA肿瘤卓越中心出台“剂量最优”（ Project Optimus）计划，要求企业尽可能开展更多剂量的试验，以探索肿瘤药的最佳剂量，让患者获益精细化。ADC的毒性和疗效相伴随行，我们如何把握风险获益比，让ADC的疗效足以显现同时安全性又得到控制？肖申：近年ADC领域近年新技术层出不穷，对于创新性产品，如何确定最有效的剂量，同时避免出现严重副作用，这是一个极具挑战性的问题。在动物实验阶段，需要充分评估药物的安全性与有效暴露量之间的关系，利用动物模型评估从产品进入人体后可能出现的风险。理论上，ADC进入人体后其抗体部分能将另一端的毒性药物精准带到局部肿瘤区域发挥作用，对血液和其他组织器官的影响较小，因此其安全窗和治疗窗应该更高。但在此过程中，我们仍然需关注药物是否会释放、遗漏或裂解到血液中产生新的毒性，这需要从设计源头开始解决，并在动物实验和早期临床时密切留意观察。与继发性毒副反应不同，ADC的毒副作用具有延迟性，往往在完成剂量爬坡以后才慢慢显现，此时可能会发生一些意想不到的安全事件。因此需要特别小心，谨慎调整剂量和爬坡速度。为此，FDA要求企业开展更多、更细致的剂量探索，这也意味着需要更多时间、病人及投入来开展剂量探索试验。研发客：此次临床暂停事件对中国药监局、正在中美双报道路上前进的中国生物技术公司及中国研究机构等同行带来哪些启示？肖申：综合这次事件来看，这是中国生物技术公司在创新与国际化进程中必经的阶段。与Me-too类药物的跟随开发模式完全不同，真正的创新药研发充满不确定性，尤其是试验早期阶段，临床试验中的Clinical Hold在美国FDA临床审评中并不罕见。然而，我们必须注意，受试者安全始终是首要考虑的，不能过于急躁，每一步都要基于科学、基于数据走的踏实。此外，全球监管机构应加强信息交流，相互学习借鉴，以帮助本国监管机构做出更明智的决策。

临床暂停并不可怕，关键是如何在试验设计中预见性地避免这种情况，如何明确导致的原因，如何在暂停后冷静处理、积极与监管部门沟通并配合整改、与研究机构协商解决方案、调整剂量等。宜联生物能在第一时间向CDE和公众披露美国FDA的决定，依据FDA要求及时整改，体现了他们对患者、股东和行业的负责任态度，最终收到了解除令。我也希望，中国生物科技公司在未来的创新道路上能克服重重困难，成功在美国乃至全球进行申报，将更安全有效的药物带给患者。编辑 | 陈小娟xiaojuan.chen@PharmaDJ.com总第2186期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看