研究背景
髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，发病率为0.48/100,000。成人髓母细胞瘤的发病率仅为0.15/100,000，明显低于儿童。目前尚未确立成人MB的标准治疗，现有的治疗手段包括最大范围安全切除，全中枢放疗并辅以（或不辅以）化疗。但由于成人患者历来被排除于儿童髓母细胞瘤临床研究之外，因此缺乏基于风险分层的诊疗，这些患者往往只接受了手术和标准剂量的全中枢放疗。
在分子层面，所有髓母细胞瘤均可分为WNT、SHH、G3和G4四个亚型，但成人MB可视为一个独立的实体。大多数成人MB为SHH型（约60%），其次为G4型和WNT型，G3型相对罕见。成人WNT型肿瘤的预后可能差于儿童，但也可能取决于不同的治疗。
大多数成人SHH型属于SHH∆/SHH-4型，TERT启动子突变、U1突变比例高，而体细胞TP53突变很少，种系TP53突变罕见。近期研究发现成人SHH型MB根据表观遗传学特征还可以分为aSHH-MBI型和aSHH-MBII型。
但总体而言，针对成人髓母细胞瘤（特别是大龄青少年和年轻成人）临床特征与分子改变相关性的研究很少。本研究主要揭示了一个大规模成人MB队列的分子生物学特征及其与临床表现的关系。
研究结果
1、患者的人口学和临床特征
本研究共纳入193例15岁以上髓母细胞瘤患者，所有患者的肿瘤均可获得全基因组甲基化信息。共154名患者可获得生存信息。主要的研究手段为全基因组DNA甲基化分析、RNA测序，并通过甲基化数据推断拷贝数改变和识别高频的改变。
通过甲基化分析，可将189例（99%）髓母细胞瘤分在已知的亚型中（补充图1b）。包括30例WNT型（15.8%），122例SHH型（59.3%），6例G3型（3.2%）和41例G4型（21.7%）。SHH亚型以SHH-∆/SHH-4为主（n=106，94.6%），其中aSHH-MBI型51例（48.1%），aSHH-MBII型 55例（51.9%）。利用新的G3&G4型分类方法（8个亚型）进行分类，本研究中G3&G4型主要为VIII/8亚型（n=24，58.5%）。
整个队列的中位年龄为26.7岁，其中SHH型确诊年龄最大（p<0.0001）。男性患者占61.1%，确诊时无转移性疾病的患者占80.9%，接受过全切/近全切除肿瘤的患者占84.3%，接受过化疗的患者占81.2%。共有116例患者可获得放疗信息，其中100例（86.2%）接受CSI+局部补量放疗，6例接受局部放疗，1例接受全脑放疗，另有5例不明。共有95例患者可获得放疗具体剂量，其中≤24Gy为20例，30-35Gy为29例，≥36Gy为46例。共46例患者可获得肿瘤复发的信息，其中17例为局部复发，29例为播散转移。
补充图1b：通过基因组甲基化分析将成人MB分为4个亚型
图1a：患者的临床特征、分子分型、基因突变和染色体改变情况
2、分子分型和染色体异常
广泛的拷贝数改变与既往关于MB的研究是相似的（图1a）。其中WNT型常见6号染色体单体型。SHH型常见3p缺失（8.0%）、3q获得（20.5%）、9q缺失（27.7%）、10q缺失（13.4%）、14q缺失（15.2%）、17p缺失（15.2%），但MYCN、GLI2、PTEN突变少见（分别为4、1%、6.8%、2.7%），MYCN和GLI2扩增也很少见（分别为3.6%、1.8%）。
在74例可进行TP53测序的SHH型肿瘤中，仅有3例存在TP53突变。SHH型常见的突变为：CREBBP（13.5%）、DDX3X（43.2%）、FBXW7（17.6%）、GSE1（12.2%）、LHX1（10.8%）、ptch1（35.1%）、SMO（23.0%）和U1 SnRNA（93.5%）。
在aSHH-MBI型和aSHH-MBII型中，14q缺失的比例不同（I型29.4%，II型3.6%），其他拷贝数改变无明显差异。其他基因突变在两型中的分布差异为：FBXW7（I型8.8%，II型27.8%；p=0.03）；KAT6B（I型17.7%，II型2.8%；p=0.04）；SMO（I型44.1%，II型5.6%；p=0.0001）；XPO1（I型17.7%，II型2.8%；p=0.04）。
在G4型肿瘤中，主要的分子改变包括：8号染色体缺失（26.5%）、11号染色体缺失（12.2%）、13号染色体缺失（19.5%）、17q等臂染色体（75.6%）。MYCN扩增1例（2.4%），MYCN获得1例（2.4%）。除11号染色体缺失和17q等壁染色体外，其余改变在各亚型间的分布基本相同。
3、分子特征与预后的关系
各个亚型间肿瘤的进展和死亡率无明显差异。在整个队列中，肿瘤播散转移与较差的PFS有相关性，但在各个亚型内无统计学差异。在单因素分析中，是否接受化疗或次全切除与不良预后无关。各个亚型的5年生存率无明显差异（p=0.06，图3a）。WNT组、SHH组、第3组和第4组的5年生存率分别为64.4%、61.9%、80.0%和44.9%。等位染色体17q与整个队列的不良预后相关（49.1% vs 62.6，p=0.02），但与单一亚型的不良预后无关。
在SHH型中，3p缺失（5y-PFS（下同），28.6% vs 65.2%，p=0.02）、10q缺失（25.6% vs 68.0%，p＜0.0001）（图3b）、17p缺失（50.0% vs 63.7%，p=0.02）（图3c）、PTCH1突变（5y-PFS，51.5% vs 75.2%，p=0.03）与较差的预后相关。TP53突变与不良预后相关（HR12.6，p=0.002）。VEGFA表达每增加一个单位，HR增加1.2。但aHH亚型、3q获得、9q缺失、14q缺失与预后无关。在多因素分析中，3q缺失（p=0.04）和10q缺失（p=0.001）仍然与预后相关。
在G4型中，8号染色体缺失与有利预后相关（5y-PFS，缺失70%，平衡35.6%，p=0.04）（图3d）。这与儿童队列是相似的，在62名儿童MB患者中，8号染色体缺失患者的5y-PFS为77%，而8号染色体平衡患者为43.7%。但8号染色体缺失与VIII型的预后无关。另外，在G4型中11号染色体缺失或13号染色体缺失与预后无关。
图3：不同组别患者的生存曲线图：a：不同分子亚型；b：SHH型10q缺失/平衡；c：SHH型17p缺失/平衡；d：G4型8q缺失/平衡
讨论
本研究发现，成人髓母细胞瘤各分子亚型具有明显的临床和生物学异质性。一些特定的遗传特征，如SHH型中3p缺失、10q缺失、17p缺失或PTCH1突变与较差的5y-PFS相关，而G4型中8号染色体的缺失与较好的5y-PFS相关。这表明成人髓母细胞瘤的遗传学特征不同于儿童。本研究未发现任何临床因素，如年龄、性别、肿瘤转移、切除程度与预后的关系。本研究中化疗未能改善PFS，这与既往研究矛盾。可能是由于不同机构的化疗方案不同，或只有被认为“风险较高的”患者接受了化疗。很多研究发现CSI后进行化疗可使患者生存获益，但成人对儿科化疗方案的耐受性仍然值得担忧，需要前瞻性研究加以证实。
成人髓母细胞瘤的风险分层尚未建立，本研究未能确定不同分子亚型的生存差异，这与既往的研究一致。特别是成人WNT型肿瘤并不像儿童那样具有良好的预后。在成人SHH型肿瘤中，TP53突变的发生率较低，且很少出现种系突变。10q缺失是成人MB的强有力的不良预后因素，在儿童MB中未观察到。相反儿童MB中14q缺失的预后价值在成人MB中并未体现。
儿童和成人G3&G4型MB也有很大差异。在儿童G3&G4型MB中，MYC和MYCN扩增出现的比例约为17%和5%，这高于成人G3&G4型MB。儿童G3&G4型MB的11号染色体缺失在成人MB中不能预测预后。而本研究中8号染色体缺失与成人G4型MB有利的预后相关，这与儿童G4型是一致的。
本研究的主要局限性在于，患者接受的治疗是异质性的，而且化疗的应用比例更高。在针对儿童MB患者的临床研究中已经根据不同分子亚型设计方案，以达到升级或降级治疗的目的。根据本研究的结果，成人MB的风险分层可能不仅仅由亚型决定，而是需要参考具体的遗传学改变。本研究确定了成人MB的预后因子，未来可通过这些预后因子来建立风险分层标准，从而设计更合理的前瞻性临床研究方案。
参考文献：Hallie Coltin et al. Subgroup and subtype-specifc outcomes in adult medulloblastoma. Acta Neuropathologica. doi.org/10.1007/s00401-021-02358-4
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撰稿：赵赤
审校：张俊平
排版：郜志孟
