本文作者：
石浩强 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任、副主任药师
有些类风湿关节炎（RA）患者在服用甲氨蝶呤片（即MTX）前，看了药品说明书后往往会产生疑问：自己明明是类风湿关节炎，医生为什么会开具抗肿瘤的药物给我呢？是不是开错了呢？
令人诧异的“老药新用”
老药新用的方法在临床上并不罕见，比如米诺地尔就是为治疗高血压而研发的药物，但目前主要用于脱发的防治。可如果拿这个问题，去询问75年前将甲氨蝶呤开发出来并用于抗肿瘤治疗的美国病理学教授西德尼·法伯（Sidney Farber），他可能也会感到非常吃惊。但目前甲氨蝶呤确实是更多地被运用在风湿病的治疗领域。
事实上，在法伯教授意外发现了甲氨蝶呤75年后，该药仍然是许多疾病治疗的选择，如各种血液肿瘤和实体肿瘤、风湿病、皮肤病等，可谓“明星药”。这其中，甲氨蝶呤被目前的临床指南推荐为类风湿关节炎的一线用药。
甲氨蝶呤的前世今生
诞 生：追溯历史，早在1945年，生化学家萨巴罗（Subbarow）已经能合成各种形式的叶酸，并从肝脏的提取物中分离出一种“叶酸衍生物”，还发现将该种“叶酸衍生物”给予实验室的肿瘤小鼠后，肿瘤会逐渐消退。但研究人员并没有马上意识到他们给老鼠的制剂中含有一种略有不同的化合物，事实上，这种化合物是叶酸的拮抗剂，会导致肿瘤细胞叶酸缺乏而破坏其脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致肿瘤消退，即该物质可通过拮抗叶酸代谢而抑制肿瘤细胞的生长。
1947年，法伯教授和他的同事组织了一项使用叶酸治疗晚期癌症和白血病患者的临床试验，希望能治愈他们，而结果却适得其反。但科学家们并没有被挫折所击败，既然叶酸会促进肿瘤生长，那么拮抗叶酸是否能达到治疗肿瘤的目的呢？他们更加努力，开始了对竞争性剥夺肿瘤细胞的叶酸阻止肿瘤生长的研究。
之后，萨巴罗教授的团队又成功地合成了两个重要的药物分子，即氨基蝶呤和氨甲蝶呤，两种化合物均可竞争性抑制肿瘤细胞的叶酸合成。法伯教授就用这两个化合物成功地治疗了儿童白血病，并在1948年发表了具有里程碑意义的学术论文。
后期发现，氨基蝶呤分子不稳定，合成难度大，而相对稳定的氨甲蝶呤则成为临床更为常用的药物，它被重新命名为：甲氨蝶呤。
“转型”：甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的第一篇报道出现在1951年，当时有医生发现该药具有抗炎和抗增殖的作用，但86%接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者在停药后出现复发，目前看来主要是与治疗剂量和个体差异有关系。
美国科学家霍夫迈斯特（Hoffmeister）教授则是使用低剂量甲氨蝶呤的先驱者。他在1972年发表摘要，介绍了29例类风湿关节炎患者，每周给予10～15毫克低剂量甲氨蝶呤，效果显著。之后的1983年，霍夫迈斯特教授又发表论文，讲述了78名类风湿关节炎患者用15毫克/周的剂量肌内注射低剂量甲氨蝶呤的治疗经验。
不过当时的人们普遍质疑：“为什么要用这样一种有毒的抗癌药物来治疗类风湿关节炎这一良性疾病？”尽管如此，鉴于其可靠的疗效，1986年甲氨蝶呤还是被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗类风湿关节炎。
甲氨蝶呤的治疗剂量
虽然目前甲氨蝶呤的作用机制尚未完全搞清楚，但可以确定的是，在一般情况下，低剂量（毫克级）的甲氨蝶呤适用于自身免疫性和炎性疾病，而高剂量（克级）的甲氨蝶呤则常用来治疗各种肿瘤。
2018年，中国类风湿关节炎诊疗指南推荐首选甲氨蝶呤作为单用及联合治疗的“锚定”药物。治疗的口服剂量通常为7.5～20毫克/周，可根据患者的治疗情况和不良反应情况来进行剂量调整，最大剂量可达25～30毫克/周。在使用甲氨蝶呤治疗时，建议每周补充叶酸5毫克，从而尽可能减少胃肠道的不良反应，一般在服用甲氨蝶呤24小时后再补充叶酸。
甲氨蝶呤的不良反应
既然甲氨蝶呤最初是用于抗肿瘤治疗，是不是说明它毒性非常大、不能长期使用呢？
确实，甲氨蝶呤引起的不良反应涉及到多个系统，如肝肾损伤、脱发、口腔溃疡、白细胞减少等。事实上，对于甲氨蝶呤不良反应的担忧也实实在在地限制了其使用。在国外，甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的平均使用率为83%，而我国仅为55.9%。
胃肠道反应：有研究表明，在国人使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的过程中，小剂量的甲氨蝶呤具有良好的长期耐受性，不良反应中胃肠道反应的发生率相对最高，主要表现为恶心、呕吐，但大多数的患者能够耐受。
肝功能损伤：甲氨蝶呤的肝毒性较为令人担忧，引起的停药率也最高，但就目前的情况来看，在正常剂量和疗程下，该不良反应还是少见、轻微、可控的。
肾毒性：另外，通常认为大剂量的甲氨蝶呤具有肾毒性，而小剂量甲氨蝶呤一般不具有肾毒性，但有研究表明，当甲氨蝶呤＞12毫克/周时，患者的肾小球滤过率会下降。此外，由于甲氨蝶呤主要以原型的方式经肾脏消除，肾功能严重受损的患者使用甲氨蝶呤时可能存在蓄积的问题。
血液系统毒性：患者出现血小板减少的不良反应较为少见，出现严重的骨髓抑制而导致停药的情况也很少见，仅约12%的患者应用甲氨蝶呤后可出现轻度的白细胞或血小板下降，且为可逆反应，即停药后可以逐渐缓解。
科学、合理的做法是，在使用甲氨蝶呤治疗前应当进行血常规、肝肾功能、乙肝病毒及肺部影像学检查，治疗开始后定期检查血常规、肝肾功能，尽可能避免不良反应的发生和发展。
此外，甲氨蝶呤具有明确的致畸性，对于备孕的男女双方，在受孕前至少3个月均需停用甲氨蝶呤。妊娠期、哺乳期妇女应避免使用甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤的起效疗程
值得注意的是，甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎时需要服用一段时间才能起效，也就是说并不是立即出现疗效的，存在不应期。指南一般建议至少使用甲氨蝶呤3个月以上无效时，再考虑联合其他药物或者更换药物。经典医学巨著《凯利风湿病学》指出，规律使用甲氨蝶呤6个月可达到最大疗效，而3个月时可预测其是否有效。
综上，甲氨蝶呤无疑是人类历史上的“明星”老药之一。虽然甲氨蝶呤最初是作为抗癌药物被开发的，但已是目前治疗类风湿关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病的一线药物。
此外，因其有效的抗炎和免疫调节活性和可控的不良反应，在炎性肠病、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病和移植中都有所应用。近几年来，科学家们对于甲氨蝶呤在治疗病毒介导的关节炎方面的研究也有很大进展。
