2022年来，已有多款不同作用机制的乙肝候选药物停止开发，其中有Aligos公司的ALG-010133和ALG-020572。它们的靶点分别为S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 (STOPS™)也可称其为早期核酸聚合物（NAP）和反义寡核苷酸（ASO），它们的停止开发对其他同类还正在做临床试验的候选药物也有启发。

经锁定核酸LNA修饰，2022年来，两种不同机制乙肝创新药停在1期

ALG-010133是2022年1月初因有效性不足停止的，反义分子ALG-020572是于3月因安全性不达标停止。ALG-010133其实也是一款核酸聚合物，这让我们想起了长期处在第2期临床试验中Replicor公司研发的另外两款乙肝核酸聚合物分子，它们并没有遇到ALG-010133相似的问题。

其实，ALG-010133起初是在Replicor公司开发的一款核酸聚合物（NAP）REP2165基础上经过锁定核酸（LNA）修饰后的版本。但是，LNA修饰开发技术已在10年前，在Replicor公司开发核酸聚合物期间就被放弃了。当ALG-010133进入单药治疗的临床开发时，关注到显著的注射部分反应，且在400毫克剂量下对HBV感染受试者没有明显抗病毒活性，即慢乙肝受试者的表面抗原水平未见到有意义的下降而停止。

但是，Replicor公司开发的同类靶点候选药物，两款核酸聚合物则在抗病毒活性中表现相对理想，例如，REP2139/REP2055在相似剂量和持续给药时间的单药治疗中，乙肝表面抗原相较基线降低达到 7 log10 IU/ mL。此后，Replicor公司把所有经LNA修饰技术开发的NAP分子的开发工作全部停止。

ALG-010133和REP2139，都可以定义为乙肝表面抗原抑制剂，但它们的命运却完全不同。最近，Replicor公司已经在国际期刊上发表了ALG-010133临床开发失败的相关机制原因，基于ALG-010133开发失败中总结的经验，也很好地说明Replicor公司为何当初将经过LNA技术修饰后的核酸聚合物全部放弃，专注于开发皮下注射乙肝在研新药REP2139。

Aligos公司今年以来第二款停止开发的乙肝创新药是ALG-020572，它是一种反义寡核苷酸分子，很遗憾它也经过了LNA技术改进。由于在1期临床开发中，观察到肝毒性而停止，这可能是由于这种ASO分子也使用了LNA修饰并带来了预期的并发症。

小番健康结语：2022年欧洲肝脏年会即将开始，届时将会公布一款正处在第2期临床试验阶段的乙肝在研新药Bepirovirsen (GSK3228836) 2b期进展，它由英国葛兰素史克公司研发。目前，围绕乙肝表面抗原丢失依然是大方向。