//
现有减肥药往往都是脂肪和肌肉一起减，而新一代在研减肥药则以“减脂增肌”为目标，激活素拮抗剂就是其中的领跑者。
上篇文章，我提到了肌肉流失症（Sarcopenia）是一种标志性的老年退行性疾病（见 小众的肌肉流失症与迫切的肌肉增强）。在当下的医药工业界，减缓肌肉流失或增强肌肉的药物研发是一大热点，而且在肥胖症领域里，减脂增肌也正在成为众多药企的努力方向。自司美格鲁肽之后，以GLP-1受体激动剂为核心的减重药物取得了突破性的进展。由糖尿病及肥胖症驱动的GLP-1市场，预期可达千亿美元规模。但是，这些减重药物在“减肥”的同时会引起一定的肌肉流失（所以我在这里把它们称为“减重药”而不是“减肥药”），并不十分理想，还有提升的空间。面对这个未满足的临床需求和巨大的潜在市场，医药界对减脂增肌药物的探索和研发正在变得异常活跃。这其中，激活素II型受体拮抗剂（Activin type II receptor antagonists, ActRII）的开发项目尤其引人注目，目前也已经进入了临床研究的关键阶段。
（左右滑动查看）
重金下注 收效颇丰
2023年7月礼来公司官宣，以高达约19亿美元的款项收购Versanis Bio。这公司专注于开发治疗心血管代谢疾病新药，唯一核心资产就是正在进行2期临床试验的bimagrumab。bimagrumab就是一款具有“增肌减脂”潜力的激活素受体拮抗剂。紧随其后的是来凯医药的激活素受体拮抗剂LAE102，正在进行1期临床试验。激活素受体其实并不是一个新的靶点，相关的生物调控研究已经有很多年了。激活素于 1986 年被发现，可增强卵泡刺激素（FSH）的生物合成和分泌，并参与月经周期的调节。随着研究的深入，人们发现激活素还发挥许多其他功能，包括在细胞增殖、分化、凋亡等活动中的作用。目前已知激活素II型受体有两个亚型A和B，作用于这两个亚型的药物开发近年来也颇有成效。在2019年11月，生物医药公司Acceleron与当时的新基公司（Celgene，后被BMS收购）联合开发的一款名为Reblozyl（luspatercept）的新药获批上市，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血症患者的贫血症。luspatercept 就是一种激活素II型受体的融合蛋白，可与转化生长因子β超家族配体结合，增加红细胞数量，促进红细胞前体成熟。2021年，默沙东115亿美元天价收购了Acceleron，从而囊获Acceleron麾下一款激活素II型受体的融合蛋白sotatercept。今年3月27日，该药获FDA批准上市用于治疗肺动脉高压，商品名为Winrevair。Luspatercept与sotatercept的区别在于：前者是ActRIIB 融合蛋白，后者则是ActRIIA融合蛋白，将ActRIIA的胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。而前面提到的bimagrumab对ActRIIA和ActRIIB这两个亚型都有拮抗作用，属于“双靶点”。靶点单双 孰优孰劣
跟GLP-1多肽药物一起走红的，还有GLP-1/GIP双靶点药物。诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide）是常规的单靶点药物，仅作用于GLP-1受体。而礼来跟进的替尔泊肽（tirzepatide）则是双靶点药物，除了作用于GLP-1受体之外，还作用于GIP受体（另一个肠促胰岛激素），似乎可以获得更好的疗效，于是乎“双靶点”就成了后续药物成功的“密码”。把这个概念用到激活素受体的药物开发，好像礼来下注的bimagrumab也是势在必得。就因为它也是“双靶点”？其实，双靶点并没有什么特殊的“魔力”。它们所能产生的生物效应，即使是两个靶点的协同效应，用两个分别作用的单靶点分子也同样可以实现。因为任何一个分子在某个特定的时间里，只可能作用在一个靶点上，不管它实际上可能作用于几个靶点。礼来收购的bimagrumab对拮抗ActRII A的IC50大约400 pM，而拮抗ActRII B的IC50大约2 pM。[1] 两个活性都很高，但是相差约200倍。换句话说，当血液中的浓度在400 pM时，受体亚型B的活性完全被抑制了，但是受体亚型A的活性还剩50%呢。bimagrumab的2a期临床试验数据显示，其增肌减脂的疗效显著，最常见的不良事件是腹泻和肌肉痉挛。目前还没有进一步临床数据说明这两个受体亚型之间如何协调工作，以及分别拮抗这两个受体亚型对疗效和不良反应的影响。[2]要想找到这个亚型之间最为理想的协同工作状态，需要高活性特异性的单靶点药物进行优化研究。这是通过筛选双靶点药物很难做到的。灵活组合 大有可为
在增肌减脂这个赛道上，礼来的bimagrumab的临床试验一马当先，其2b期临床结果可能将在近期内揭晓。那么，紧随其后的快速跟进策略应该如何布局呢？我认为来凯医药的灵活性“组合拳”值得关注。通过灵活的组合，有可能获得更优的疗效与安全比。来凯LAE102是特异性的ActRIIA单克隆抗体，在临床前的动物模型中，它显示出增肌肉减脂的效果，LAE102与GLP-1受体激动剂联用也可以进一步降低肌肉流失，有希望成为一种更为理想的体重控制药物。来凯医药同时还开发了针对ActRIIB的单克隆抗体候选药物LAE103，以及同时针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂LAE123。这不但增加了各种组合的灵活性，还有可能扩展到其他严重的疾病适应症。从市场潜力来看，增肌减脂的靶点除了能开发为升级迭代减肥药物，同时也是抗衰老领域的热门，而我们在开头提到的肌肉流失症就是可能的适应症之一。2024年7月于上海
资料来源：
[1] Lach-Trifilieff, E., Minetti, G. C., Sheppard, K., Ibebunjo, C., Feige, J. N., Hartmann, S., … Glass, D. J. (2014). An Antibody Blocking Activin Type II Receptors Induces Strong Skeletal Muscle Hypertrophy and Protects from Atrophy. Molecular and Cellular Biology, 34(4), 606–618.[2] Morvan, F., Rondeau, J.-M., Zou, C., Minetti, G., Scheufler, C., Scharenberg, M., … Lach-Trifilieff, E. (2017). Blockade of activin type II receptors with a dual anti-ActRIIA/IIB antibody is critical to promote maximal skeletal muscle hypertrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(47), 12448–12453.作者简介
贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。
编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2168期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看