加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023）带来了两项乙肝药物研究进展，一项是有关AB-729最新研究，以及一种曾经已终止开发的AB-836研究进展。

AB-729是一种正处于多个第2期临床试验的在研RNAi疗法，本届欧肝会上研究人员介绍的是，AB-729+聚乙二醇干扰素α-2a在病毒抑制e抗原阴性慢性HBV感染患者中的初步安全性和抗病毒活性结果。

研究人员介绍，AB-729是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭的单次触发RNA干扰疗法，可靶向所有HBVRNA转录物，从而抑制病毒复制和所有病毒抗原。AB-729-201，是一项正在进行的2a期临床试验，评估对象为病毒抑制、乙肝e抗原阴性慢乙肝受试者（CHB），接受24周AB-729疗法后，再接受12周或24周的聚乙二醇化干扰素α-2a，联合或不联合额外的AB-729剂量。

本研究报告的是，首批前12名受试者接受12周IFN的中期数据。43名已接受核苷类似物（NA）病毒抑制慢乙肝受试者被纳入本研究，在导入期接受每8周一次AB-729 60mg，共24周（4次剂量）。第24周后，受试者被随机分配到4个亚组中的1个：A1（24 周 IFN + AB-729 + NA）、A2（24 周 IFN + NA）、B1（12 周 IFN + AB-729 + NA）或 B2（12 周 IFN + NA）。

完成IFN ± AB-729治疗后，受试者只继续NA治疗24周，然后根据方案标准（ALT <2 x 正常值上限、HBVDNA检测不到、确认HBsAg <100 IU/ml）评估是否停用NA。每2-4周进行一次安全性和抗病毒评估。HBsAg定量通过罗氏 Cobas Elecsys HBsAg II 定量 II 检测法进行评估（定量下限 [LLOQ] = 0.05 IU/ml）。

受试者年龄中位数为46岁，72%为男性，79%为亚洲人。迄今为止，43名受试者中已有32名在完成24周的AB-729导入期后被随机分配到4个IFN亚组。所有 43 名受试者的平均（标准误差 [SE]）基线 HBsAg 水平为 2.98 (0.07) log10 IU/ml，中位数（范围）为 2.92 (2.7-3.4) log10 IU/ml。第24周观察到的 HBsAg 平均降幅（SE）为-1.65 log10 (0.10, n = 34)。

所有受试者的HBsAg都比基线下降了约 1 log10 或更多，32名随机受试者中有28名（88%）的 HBsAg 达到了 <100 IU/ml。IFN治疗6周后，4个亚组（3-5 名受试者/组）的平均HBsAg较基线下降范围为 -1.53 到 -2.49 log10 不等，IFN治疗12周后，平均HBsAg下降范围为 -0.74 到 -2.20 log10 不等（2-4 名受试者/组）。

3名受试者的HBsAg间歇性低于LLOQ，其中2名在IFN治疗期间，1名在AB-729导入期结束时。3名受试者完成了NA随访期，1名受试者达到了停止NA治疗的标准。AB-729治疗耐受性良好，未出现严重不良事件（AEs）或导致AB-729停药的AE。IFN治疗期间的不良反应比较典型，4名受试者因中性粒细胞减少症而需要减少或中断IFN，1名受试者因3级ALT升高而需要减少或中断IFN。

该研究结果：在病毒抑制的CHB受试者中，AB-729具有良好的耐受性，24周治疗后HBsAg平均下降>1.6 log10，与其他AB-729研究结果相当。88%的受试者的HBsAg水平<100 IU/ml。这一中期数据分析表明，受试者对添加IFN耐受性良好，并在大多数受试者中，AB-729 + IFN似乎可导致HBsAg持续下降，其中有2名受试者在IFN治疗期间达到HBsAg <LLOQ，但还需要更多数据来评估对HBsAg反应的总体影响。

小番健康结语：这项第2期组合疗法临床试验初步结果核心意思是，在AB-729疗法中加入干扰素也具有良好的耐受性，并且在部分受试者中观察到似乎还能导致乙肝表面抗原水平的持续下降，研究人员表示，还需更多试验数据来评估这一结果。

AB-729，是Arbutus Bio科研人员开发的一种RNA干扰（RNAi）乙肝候选药物，使用了Arbutus Bio新型共价共轭N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)给药技术靶向肝细胞，实现皮下给药。本研究是由中国香港大学胃肠病和肝病科主任袁孟峰医学博士在本届欧肝会上报告的。