1936年，中共中央抽调两万精锐官兵，组成了西路军，打算远征甘肃、新疆，建立一条国际物资运输通道，以便接收来自苏联的援助。其中，李先念率领的红三十军是西路军的“开路先锋”，该部在在渡过黄河后，一路高歌猛进，很快便进抵河西走廊腹地。

驻守在甘肃的正是臭名昭著的“马家军”，这是一个“政教合一”的军事集团，十分凶悍、残忍，战斗力远高于一般的国民党部队。不过一开始马家军出于保存实力的目的，不想和红军硬拼，所以一直“放水”，只希望红军尽快通过甘肃，前往新疆。

但后来，中共中央临时起意，决定在肃州建立一块革命根据地，这下子可触碰到了马家军的逆鳞，其随即改变战略，开始集中力量向红军发动猛攻。甘肃的地形开阔，多为平坦的戈壁滩，少有山地、丘陵，这非常不利于红军开展游击战，而马家军的骑兵部队比较多，正适合冲击、机动作战。在敌强我弱的情况下，红军屡屡吃亏，部队损失极其严重，牺牲、被俘、走散者不计其数，两万健儿最终仅剩下不到两千人。

西路军军政委意识到再这样下去，部队迟早要打光、拼光，于是便改变战略，将所有官兵集中起来，分为左、右两个支队，分别沿着祁连山南、北麓向西前行，只要穿过敦煌，抵达星星峡，西路军就能摆脱敌人的追击，虎口脱险。

左支队由李先念担任支队长，他带着部队白天休息、晚上赶路，尽量避免与马家军接触，行至一处山坳，李先念等人遇到了一位隐世修行的道长，对方很同情红军的遭遇，于是便将珍藏的粮食全数送给红军应急，帮助红军渡过了最艰难的时期，最终顺利进入新疆，至此，这场艰难、凶险的远征宣告结束。李先念在新疆休整、学习了一段时间，于1937年底返回延安述职，毛主席和周总理先后接见了他，还特地设宴为他接风洗尘，并一再安慰他不要为西路军的失败耿耿于怀，凡事要向前看。

1938年，中央军委总政部在经过认真研究、讨论后，决定安排李先念到八路军一二九师担任特务营营长。从军级干部一下子降职为营级干部，反差实在过大，若是一般的同志定然无法接受，但李先念是个坚定的共产主义战士，他完全服从组织上的安派，即便军委让他去当“大头兵”他也绝无怨言！

好在毛主席及时站出来为李先念说话，主席一再强调，西征失利并非李先念的错，不应该将责任一股脑推在他的头上，李先念是一位优秀的军政干部，他应该获得重用。军委总政部最终撤销了原命令，转而安排李先念到新四军担任支队参谋长（职级相当于旅参谋长）。

解放战争时期，他在中原军区担任指战员，曾亲自指挥了著名的中原突围，耍得三十万国民党军团团转。1947年，他协同中野挺进大别山，扼住了华北、华东、华中的咽喉要害，抢占了全局战略上的主动权，1949年初，他又配合四野一举解放了河南、湖北，立下了汗马功劳。

建国后，李先念受毛主席指派，离开部队转往行政部门工作，历任湖北省长、国务院副总理，他亲自参与了计划经济建设，平衡了资源调配，三年困难时期，李先念积极发挥主观能动性，采取宏观调控的方式抑制物价、弥合粮食缺口，帮助人民政权渡过了青黄不接的时期。

动荡爆发后，李先念被污蔑为“右派分子”，随即遭到居心叵测者的抨击和迫害，失去自由长达五年之久，一直到1972年初他方才获得“解放”，重新回归领导岗位。动荡结束后，他被增选为政治局常委，兼任中央副主席，1983年，他又被全国人大选为国家主席，成为人民政权第一领导人，与邓公、陈云同志共同指导国家建设。

1988年，李先念退出领导岗位，转往二线单位挂职，此时他还一直牵挂着军国大事，经常给党中央建言献策，当初湖北省委提出要在长江上游建设三峡工程的时候，李先念一直持肯定、赞许态度，积极推进该工程落地实施，为西南、华中百姓造福。1990年，他彻底宣告离休，并搬离中南海，前往西山定居，1992年，这位伟大的无产阶级革命家因病去世，时年八十二岁。