作者：范盛心 蔡奇宴 王晓慧 李琦 陈虹

单位：重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；重庆医科大学附属第一医院放射科

引用本文: 范盛心, 蔡奇宴, 王晓慧, 等. 低剂量抗凝成功治疗高危肺栓塞1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 450-454. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231102-00284.

摘要

再灌注治疗被认为是治疗高危肺栓塞的基石，然而当合并溶栓禁忌且无法进行外科或介入干预时，高危肺栓塞的治疗就显得十分棘手。目前尚未见关于使用低剂量抗凝成功救治高危肺栓塞的报道。2021年11月30日重庆医科大学附属第一医院急诊科收治1例56岁男性自发性动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，因存在手术指征转入神经外科。入院第2天，在进行动脉瘤夹闭术过程中患者突发休克，完善D-二聚体、心肌损伤标志物、超声心动图、计算机断层扫描肺动脉造影等检查后考虑高危肺栓塞。因患者合并溶栓禁忌，且拒绝行介入治疗，最终通过低剂量抗凝联合血管活性药物成功将其治愈。

正文

高危肺栓塞主要表现为右心功能障碍及血流动力学紊乱，占所有类型肺栓塞的3.1%~4.4%［1, 2, 3］。再灌注治疗指通过溶栓药物、介入治疗或手术治疗，使闭塞的血管重新开通、缺血组织获得再灌注的方法，是治疗高危肺栓塞的基石。2019年欧洲心脏病协会（European society of cardiology，ESC）［4］推荐对高危肺栓塞进行系统性溶栓，如果存在溶栓禁忌，可考虑行外科（1C）或介入（2C）取栓术。然而，当合并溶栓禁忌且无法进行介入或外科干预时，高危肺栓塞的治疗就显得非常棘手。由于缺乏随机对照试验，对高危肺栓塞患者仅行抗凝治疗而不使用再灌注治疗是存在争议的。现报道1例高危肺栓塞患者的早期抗凝治疗策略及其临床转归。据了解，目前尚无关于使用低剂量抗凝成功救治高危肺栓塞的报道。

临床资料 患者男，56岁，5 d前因“突发头痛伴头晕”于当地医院完善头颅CT后考虑“蛛网膜下腔出血”，于2021年11月30日18：28紧急转入重庆医科大学附属第一医院。患者既往有高血压病史1年，否认血栓栓塞及凝血功能障碍病史。入院体检：血压：176/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识Ⅱ级，GCS评分13分，改良Fisher Ⅱ级，Hunt-Hess评分2分，NIHSS评分1分。辅助检查：头颅CTA提示：蛛网膜下腔出血伴右侧颞叶血肿形成（图1A）；右侧大脑中动脉M2段动脉瘤（图1B）。患者入院时血常规、肝肾功、凝血功能、D-二聚体、心肌损伤标志物及四肢静脉超声均无明显异常。入院诊断：右侧大脑中动脉M2段动脉瘤，自发性蛛网膜下腔出血。

图1 患者入院时头颅CT及动脉造影结果，1A为蛛网膜下腔出血伴右颞叶血肿形成；1B为右侧大脑中动脉动脉瘤（白色箭头）12月1日14：00，患者于全身麻醉下行动脉瘤瘤颈夹闭术+血肿清除术，17：45在自体血回输过程中，患者血压及呼气末二氧化碳分压进行性下降，给予去甲肾上腺素0.3 μg·kg-1·min-1泵入、加快静脉补液以维持循环，17：50手术结束，18：00患者血压及呼气末二氧化碳分压分别降至37/28 mmHg、8 mmHg，心率63 次/min，呼吸16次/min（呼吸机固定参数），动脉血气分析（FiO2=60%）：pH值为7.57，PaO2 66 mmHg，PaCO2 16 mmHg，HCO3-14.7 mmol/L，立即停止输注自体血，调整去甲肾上腺素泵入剂量至0.5 μg·kg-1·min-1，给予阿托品0.5 mg维持循环，18：01患者皮肤发绀，脉搏氧饱和度降至77%，立即启动心肺脑复苏，并先后给予肾上腺素50 μg、肾上腺素30 μg静脉推注，18：04心电图提示室颤，立即给予电除颤，18：07患者血压、心率、脉搏氧饱和度和呼气末二氧化碳分压分别升至131/80 mmHg、143次/min、100%、33 mmHg，心电图提示恢复窦性心律，遂停止心肺复苏，继续去甲肾上腺素0.03 μg·kg-1·min-1泵入维持循环。术中出血600 ml，累计输注晶体2 700 ml、胶体1 000 ml、自体血280 ml。待患者生命体征平稳后急查血常规：血红蛋白114 g/L，血小板174×109/L；凝血功能：PT 23.9 s，APTT 64.7 s，TT 39.5 s，Fig 0.66 g/L，D-二聚体>76 mg/L FEU，凝血因子活性（表1）；肌钙蛋白T 0.191 μg/L，NT-proBNP 388 ng/L。经食道超声心动图（床旁急诊超声，未采集图片）提示心包少量积液，二尖瓣及三尖瓣轻度反流。计算机断层扫描肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiogram，CTPA）提示：右肺动脉主干及双肺动脉主要分支多发肺栓塞伴右室增大（图2）。床旁四肢静脉超声提示：未见明显血栓形成。后续查抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗核抗体谱及抗中性粒细胞胞质抗体谱均无明显异常。图2 患者术后及随访CTPA结果，2A可见右肺动脉主干栓子（白色箭头）；2B可见双侧肺动脉栓子（白色箭头）；2C显示右心室和左心室的最大横径，分别为37.5 mm和30.9 mm，右心室与左心室最大横径的比值（RV/LV）为1.2（四腔心切面）；2D，E可见肺动脉主干血栓消失，双侧肺动脉血栓减少（白色箭头）；2F显示右心室和左心室的最大横径分别为28.4 mm和39.5 mm，RV/LV为0.7（四腔心切面）；2G，H可见双肺动脉未见明显栓塞迹象；2I显示右心室和左心室的最大横径分别为32.9 mm和40.3 mm，RV/LV为0.8（四腔心切面）术后建议患者行经皮肺动脉介入取栓术，家属拒绝，反复告知相关风险后，家属仍要求保守治疗，请示呼吸内科会诊后建议使用低分子肝素抗凝，用量1/4~1/2支，无活动性出血后可逐步加至1支，1次/d，若抗凝期间再次出现血流动力学紊乱，需考虑挽救性介入取栓。与患方充分沟通抗凝治疗潜在的出血风险（如颅内血肿扩大、术区再出血、新发脑出血等）以及不进行抗凝治疗的血栓进展风险（如深静脉血栓形成、肺栓塞加重等）后，家属表示接受抗凝治疗并愿意承担相关风险。12月2日，患者术后意识水平为Ⅳ级，在纠正其凝血功能并评估头颅CT无活动性出血后于9：00给予依诺肝素20 mg，1次/d抗凝，16：27复查头颅CT未提示血肿扩大（图3A、B）。12月3日9：00，患者意识恢复至Ⅲ级，考虑到颅内无活动性出血，遂将依诺肝素剂量调至40 mg，1次/d，15：00患者意识加深至Ⅳ级，双瞳对光反射消失，颅内压波动于26~28 mmHg，15：28急查头颅CT（图3C）提示：右侧术区血肿扩大，中线移位明显，右脑室受压明显，立即停用依诺肝素，并行急诊手术清除血肿，术后患者意识恢复至Ⅲ级。12月6日，在评估患者凝血功能及头颅CT后重新启动依诺肝素20 mg，1次/d抗凝。12月8日，患者意识恢复至Ⅱ/Ⅲ级，调整依诺肝素用法为20 mg，1次/12 h，此后未发生出血事件。12月15日，患者意识恢复至Ⅰ/Ⅱ级，复查头颅CT（图3D）提示：颅内血肿基本吸收。12月21日，患者意识恢复至Ⅰ级，复查CTPA（图2D、E、F）提示：右肺动脉主干血栓消失，双肺肺动脉血栓较前明显减少，右心系统未见扩大。抗凝治疗期间，患者D-二聚体水平逐渐降低（图4），心肌标志物水平变化见图5。12月27日，患者好转出院，院外继续口服利伐沙班10 mg，2次/d抗凝3个月，服药期间未发生出血事件，3月30日复查CTPA提示双肺动脉未见明显栓塞迹象（图2G、H、I）。图3 患者头颅CT显示颅内血肿大小：3A为首次手术后12 h，范围32.6 mm×40.0 mm；3B为首次手术后22 h，给予依诺肝素20 mg，1次/d后7 h，血肿未见扩大，范围32.8 mm×40.3 mm；3C为首次手术后45 h，给予依诺肝素40 mg，1次/d后6 h，血肿明显扩大，范围44.7 mm×45.3 mm；3D为首次手术后14 d，给予依诺肝素20 mg，间隔12 h/次后7 d，血肿基本吸收图4 患者D-二聚体水平随时间变化曲线图5 患者心肌标志物水平随时间变化曲线

讨论

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者的Caprini评分至少为5分［5］，具有很高的静脉血栓栓塞风险。分析本例患者诊疗经过，存在以下特点：（1）术前及术后均无深静脉血栓形成的证据；（2）术中自体血回输过程中逐渐出现低血压及休克；（3）术后凝血功能及凝血因子活性存在显著异常，故我们推测该患者术中肺栓塞可能发生于自体输血期间，这或许与血液离体后未充分抗凝有关。目前常用于诊断肺栓塞的方法有3种，包括CTPA、肺通气/灌注扫描以及肺动脉造影。本例患者完善CTPA后肺栓塞诊断明确，由于同时伴有右心功能障碍及严重血流动力学紊乱，根据2019年ESC指南［4］（表 2），可将该患者归为高危。由于CTPA对心脏的测量受多种因素影响，因此一般情况下使用心脏彩色多普勒超声诊断右心功能障碍，但由于患者在术中行床旁急诊心脏彩超，未能采集相关图片，故我们通过CTPA四腔心切面中右心室和左心室最大横径之比≥1作为右心功能障碍诊断依据。2019年ESC指南［4］表明，肺栓塞患者血流动力学紊乱需除外新发心律失常、低血容量或脓毒血症所致，由于本例患者休克发生于心室颤动之前，故考虑其休克并非新发恶性心律失常引起；结合心电图、心脏彩超、术中出血量、血常规等指标，其休克也非急性心肌梗死、心包填塞、低血容量所致；结合病史及实验室检查，也可排除脓毒血症所致休克可能。综上所述，该患者高危肺栓塞诊断基本明确。系统性溶栓目前已成为高危肺栓塞的首选治疗策略，而出血性脑卒中（包括蛛网膜下腔出血）被认为是溶栓禁忌证。2016年美国胸科医师协会（American college of chest physician，ACCP）［6］认为，对于具有高出血风险的高危肺栓塞患者，可以考虑行导管介入治疗（2C），这与2019年ESC指南［4］的推荐意见相似。然而，若患者拒绝或医院无条件进行外科或介入治疗，高危肺栓塞的治疗就显得十分棘手。2016年ACCP指南［6］指出，如果肺栓塞患者低血压状态是暂时的或不明显的，且合并有出血高危因素，可以选择单纯抗凝治疗。但该建议仅基于经验判断，指南并未给出明确的证据级别。对于本病例中的患者而言，在心肺复苏并持续泵入血管活性药物后，没有再次出现血流动力学紊乱，因此抗凝治疗成为了他的最终选择。对于急性肺栓塞的抗凝治疗，依诺肝素的常规剂量为1 mg/kg q12h或1.5 mg/kg qd，但该剂量无法用于SAH患者［7］。遗憾的是，目前国内外尚无关于合并SAH的急性肺栓塞的抗凝治疗指南，仅能参考SAH后血栓化学预防相关指南［8, 9］（表3）。2013年欧洲卒中组织（European stroke organization，ESO）［8］认为，动脉瘤性SAH患者可以在动脉瘤夹闭术12 h以后接受预防剂量低分子肝素。然而，2016年神经重症协会（neurocritical care society，NCS）［9］较ESO更为保守，认为化学预防只能在动脉瘤夹闭术24 h之后进行。本病例中的患者在动脉瘤夹闭术后15 h进行了首剂抗凝，治疗后未发生再出血。一项随机对照试验［10］表明，依诺肝素40 mg，1次/d不会显著增加动脉瘤性SAH患者血肿扩大的风险。但本例患者用药结果表明，依诺肝素20 mg，1次/12 h相较于40 mg，1次/d或许更安全，虽然2种给药方式的每日总剂量相同，但前者的血药峰浓度更高，可能会增加出血风险。2016年ACCP指南［6］认为由手术引起的肺栓塞需抗凝治疗3个月（1B），因此本病例中的患者出院后需继续抗凝。目前口服抗凝药主要包括华法林和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）。与华法林相比，DOAC（包括阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班和达比加群）能够显著降低出血风险［11］。一般而言，利伐沙班治疗肺栓塞的常规用法为15 mg，2次/d治疗21 d后改为20 mg，1次/d，由于本病例中患者出血风险很高，故调整其剂量为10 mg，2次/d抗凝3个月，后续随访复查表明低剂量利伐沙班抗凝对该患者是安全有效的。综上所述，由于缺乏典型临床表现，术中肺栓塞的诊断十分困难，尤其是在无法使用CTPA的情况下。如果高危肺栓塞患者（低血压状态是暂时的或不明显的）合并溶栓禁忌，且无法进行手术或介入治疗，低剂量抗凝联合血管活性药物或许可以成为一种替代疗法，但需进一步的队列研究证实该方案的有效性及安全性。参考文献（略）