在2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员介绍了一种反义寡核苷酸（ASO）乙肝候选药物 bepirovirsen（GSK3228836，GSK836）在动物实验中的新数据。

乙肝在研新药bepirovirsen，联合PAPD5/7，HBsAg额外调降达3 log

研究人员介绍，实现慢性乙肝（CHB）的高水平功能性治愈可能需要包含多种作用机制的治疗方案。非典型聚(A)聚合酶 5 和 7 (PAPD5/7)的小分子抑制剂，已在HBV感染小鼠模型临床前研究中被证明，可降低乙肝表面抗原（HBsAg)的水平。

在本研究中，研究人员描述在HBV感染小鼠模型中，使用 PAPD5/7抑制剂 GSK3965193 (GSK193)+bepirovirsen（BPV，一种抗HBV的反义寡核苷酸，目前已完成了一项 Ph2b期研究，临床试验编号：NCT04449029）的联合疗法，并探索了两种候选药物的序贯和联合治疗，并将其结果用于指导未来的临床联合试验设计提供信息。

使用腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型，建立 GSK193 和 bepirovirsen作为单一疗法的剂量反应。然后，测试了两种潜在的临床治疗模式，即两种候选药物同时给药或 GSK193 在 bepirovirsen 治疗前按顺序方式给药。GSK193 的剂量为 0.3 - 30 mg/kg，PO，BID，持续28天，bepirovirsen的剂量为 20 或 40 mg/kg，在第0天、第3天、第7天、第11天、第14天和第21天皮下注射给药，乙肝表面抗原（HBsAg）是这些研究测量的关键病毒终点。

结果表明，使用 PAPD5/7 抑制剂 GSK193在 BID 单药治疗28天内，可导致乙肝表面抗原水平降低高达 1 log。在反义寡核苷酸 bepirovirsen 单药治疗的第0天、第3天、第7天、第11天、第14天和第21天，可导致乙肝表面抗原水平降低高达 2 log。

当两种候选药物同时给药超过28天时，观察到与上述两种单药治疗方案相比，乙肝表面抗原水平可额外降低达到 3 log，这一现象在以上任意一种单药治疗方案中均未观察到。对于 GSK193 在 bepirovirsen之后的序贯治疗，停用 GSK193 后乙肝表面抗原水平迅速反弹，导致该方案没有观察到额外的好处。

综上所述，研究人员给出的结论是，在AAV-HBV小鼠模型中同时给药PAPD5/7抑制剂(GSK193)+反义寡核苷酸(bepirovirsen)的组合，可以带来进一步调降乙肝表面抗原水平的效果。在最大 HBsAg 抑制方面，这些化合物的同时给药也优于临床前序贯给药。

小番健康结语：这是一项临床前动物实验，实验结果旨在说明以往已在动物实验中证明具有调降乙肝表面抗原水平的PAPD5/7 小分子抑制剂联合正在2期临床试验中的反义寡核苷酸 bepirovirsen（GSK836）还可以对乙肝表面抗原的水平带来附加调降作用。

在本研究中，无论是采用PAPD5/7 抑制剂或bepirovirsen的单一疗法，都可以观察到显著调降乙肝表面抗原水平的能力。当 PAPD5/7 抑制剂+bepirovirsen组合同时给药后，在调降乙肝表面抗原方面，还表现出优于单一疗法的特点，即PAPD5/7 抑制剂 (GSK193) +bepirovirsen组合疗法还可以进一步降低乙肝表面抗原水平。