青春期是人生一个重要的发育时期，它是成长的必经之路，也是塑造未来的关键时期。青春期伴随着各种基本系统的成熟，包括中枢神经系统、免疫系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。由于循环性激素的差异，这些基本系统会以性别差异性的方式发育。青春期是对压力源特别敏感的发育时期，这些系统成熟的性别差异会以性别特异性的方式影响日后神经发育障碍和神经退行性疾病的易感性。

我们知道，肠道菌群会影响中枢神经系统、免疫系统和HPA轴的发育和功能。此外，肠道菌群的改变与神经发育障碍和神经退行性疾病的发生有关。青春期作为发育的关键时期，青春期肠道菌群更是与神经发育障碍和神经退行性疾病的易感性密切相关。

青春期

下丘脑-垂体-性腺轴通过增加下丘脑促性腺激素释放激素的分泌来启动青春期。介导促性腺激素释放激素神经元刺激的一个关键机制是神经肽亲吻素（kisspeptin），它可通过与促性腺激素释放激素神经元上的G蛋白偶联受体GPR54受体结合，直接刺激促性腺激素释放激素的释放。

代谢因素（比如瘦素、体脂）、光周期因素（比如褪黑素）和环境因素（比如压力），也会影响促性腺激素释放激素神经元的激活。促性腺激素释放激素的释放会刺激脑垂体前叶产生黄体生成素和促卵泡激素并进入血液。然后，黄体生成素和促卵泡激素会刺激性腺，使配子成熟，并产生性腺类固醇激素，比如雌二醇、孕酮和雄激素。

下丘脑-垂体-性腺轴的激活和循环性腺类固醇激素的增加在第二性征（比如女性的乳房增大，男性的睾丸增大）和生物体繁殖能力（比如女性的月经初潮和男性的首次遗精）的发育中起着核心作用。在人类中，这一成熟期通常在女性8-13岁和男性9-14岁左右开始。

青春期也是大脑经历重大重组和重塑的时期。更具体地说，中枢神经系统在这个关键的发育时期会经历重要的功能和结构重塑，包括灰质和白质体积的变化。灰质和白质体积的变化因性别而异，并与性腺功能初现的发生有关，因此循环性腺类固醇激素在大脑发育中发挥作用。

大脑灰质体积呈倒U型曲线，女孩11岁，男孩12岁时额叶、颞叶和顶叶的灰质体积达到峰值。由于树突分支和突触发生，灰质体积在儿童期增加，在青春期达到峰值，然后，由于突触修剪，灰质体积在成年期稳步下降。

男性的灰质体积通常高于女性，而女性的灰质密度高于男性，这种影响主要是由循环性腺类固醇激素的差异所驱动。睾酮与整体灰质体积的增加有关，而雌二醇与整体灰质体积的减少有关。循环性腺类固醇激素对灰质体积的影响也可能具有脑区特异性。睾酮与杏仁核灰质体积的增加和海马体灰质体积的减少有关，而雌二醇与边缘系统灰质体积的增加有关。此外，只有男性在青春期表现出杏仁核灰质体积的增加，而只有女性在青春期表现出海马和纹状体灰质体积的增加。

与灰质体积相比，白质体积通常遵循从童年期到青春期的线性轨迹，然后稳定地进入成年期。在青春期，男性的整体白质体积比女性大。此外，睾酮与白质体积的增加有关，而雌二醇对白质体积没有影响或有负面影响。因此，青春期循环性腺类固醇激素会对成年后的神经变化和神经功能产生长期影响。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是人体主要的压力处理系统，具有许多适应性生理过程，以调节对压力源的适应负荷和维持内稳态。这些过程包括重定向能量来源，增加血管收缩、认知和代谢，调节免疫和生殖功能。当最初暴露于压力刺激时，交感神经和肾上腺髓质介导的快速压力反应被激活，诱导肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类的释放，导致心率和血压升高，肠动力减弱和细支气管扩张。这种快速的压力反应之后是由HPA轴介导的较慢的压力反应。

HPA轴反应开始于从前额叶皮质和杏仁核到下丘脑室旁核的兴奋信号。下丘脑室旁核的刺激会诱导促肾上腺皮质激素释放激素和精氨酸加压素的释放，它们与脑垂体前叶的受体结合，导致促肾上腺皮质激素的释放。然后，促肾上腺皮质激素与肾上腺皮质中的受体结合，导致糖皮质激素的合成，比如皮质醇。暴露于压力后，血液中的糖皮质激素水平迅速增加，20-40分钟达到峰值。然而，峰值也可能因各种因素而延迟，比如性别、年龄、社会心理因素和以前接触过的压力源。

糖皮质激素通过负反馈机制来调节自身的产生。贯穿下丘脑、垂体、内侧前额叶皮质和海马的盐皮质激素受体和糖皮质激素受体在这一负反馈机制中发挥关键作用。盐皮质激素受体对糖皮质激素具有很高的亲和力，一旦糖皮质激素水平低就会被激活。然而，当糖皮质激素水平增加时，盐皮质激素受体变得饱和，导致对糖皮质激素亲和力较低的糖皮质激素受体激活。一旦糖皮质激素受体被激活，信号被发送到下丘脑和垂体，以抑制糖皮质激素的产生。这种负反馈机制至关重要，它允许糖皮质激素合成的快速下调，允许身体在暴露于压力源后恢复稳态。

HPA轴的反应性也存在年龄和性别差异，这种差异在青春期就出现，因此，循环性腺类固醇激素（比如雌二醇，睾酮，孕酮）在其中发挥作用。睾酮似乎可以降低HPA轴的反应性，而雌二醇似乎可以增加它。例如，性腺切除的雌性大鼠暴露于束缚应激，会导致促肾上腺皮质激素和皮质酮水平下降，雌二醇治疗后，这种影响会被逆转。相反，性腺切除的雄性大鼠在暴露于压力源后，促肾上腺皮质激素和皮质酮水平增加，雄激素治疗后，这种影响也被逆转。因此，循环性腺类固醇激素在HPA轴功能中起着关键作用，青春期这些激素的增加对于成人样HPA轴反应性模式的发育至关重要。

青春期HPA轴的成熟与性别依赖性压力相关疾病易感性的增加有关。焦虑、抑郁、精神错乱、饮食失调、双相情感障碍、药物滥用和人格障碍等精神疾病主要出现在青春期。此外，这些精神疾病的发病率也与性别有关，女性饮食失调、焦虑和抑郁发病率较高，而男性精神错乱和药物滥用的发病率较高。

导致青春期精神疾病发病率增加的因素尚不完全清楚，然而，暴露于压力源可能会干扰HPA轴的发育。HPA轴的非典型发育可能降低个体应对压力源的能力，从而增加对压力相关疾病的易感性。例如，在青春期反复暴露于压力源会导致HPA轴的敏感化和糖皮质激素的过量产生。糖皮质激素的过量产生会损害负责调节HPA轴的关键脑区，包括海马、杏仁核和前额叶皮质。HPA轴的功能失调可能导致糖皮质激素的长期过量产生，从而增加慢性压力相关的精神疾病的易感性，比如抑郁、焦虑和药物滥用。另外，青春期暴露于压力源可能会导致HPA轴变迟钝。青春期压力暴露可增加糖皮质激素受体的表达，从而促进糖皮质激素水平下调和HPA轴的钝化。因此，HPA轴的钝化可能会增加创伤后应激障碍和人格障碍（比如反社会型和边缘型人格障碍）等疾病的易感性。

免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂系统，负责保护生物体免受病毒、细菌和其它病原体的侵害。像HPA轴一样，免疫系统在青春期也会经历显著的成熟。人体免疫系统由先天免疫系统和适应性免疫系统两部分组成。先天免疫系统是人体的第一道防线，它对进化上保守的病原体（比如细菌、真菌、病毒或外来蛋白质）具有非特异性反应。先天免疫对病原体的反应包括炎症、吞噬和溶解。

适应性免疫系统在整个生命周期中不断发展，利用B细胞和T细胞来识别和记忆外来病原体。适应性免疫反应间接通过B细胞分泌抗体（即抗体反应）或直接通过T细胞（即细胞介导的免疫反应）破坏入侵的病原体。先天免疫系统和适应性免疫系统的一个重要组成部分是细胞因子的产生。细胞因子是一类小蛋白的总称，包括趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子在应对入侵病原体的细胞信号传导和炎症调节中发挥关键作用。

在实验室中激活免疫系统的一种常用方法是利用脂多糖（LPS）。LPS是一种细菌内毒素，位于革兰氏阴性菌（比如大肠杆菌）的外膜上，是先天免疫系统的有力刺激物。在外周，LPS与主要在免疫细胞上表达的toll样受体4结合。LPS还可以穿过血脑屏障并与小胶质细胞（即大脑的主要先天免疫细胞）上的toll样受体4结合来影响中枢神经系统。Toll样受体4的刺激会诱导一系列细胞内事件，导致NF-κB的刺激。NF-κB的刺激随后导致前列腺素、环加氧酶、一氧化氮、促炎和抗炎细胞因子的合成。此外，LPS处理可诱发焦虑、抑郁、神经退行性疾病和神经发育障碍。

青春期LPS处理对大脑功能和行为具有持久的影响。在小鼠中，青春期LPS处理会抑制雌鼠的性接受性，增加成年雄鼠的焦虑样行为和雌鼠的抑郁样行为。青春期LPS处理对免疫和HPA轴反应性也有影响。例如，青春期LPS处理可永久性地降低成年雄性小鼠下丘脑室旁核中糖皮质激素受体的表达。此外，青春期LPS处理后，成年期再进行二次免疫攻击，会导致免疫反应减弱，表现为外周血IL-6和IFN-γ浓度降低，前额叶皮质中IL-1β、TNF-α和IL-6 mRNA表达降低。青春期LPS处理还会导致雄性和雌性小鼠出现持久的学习和空间记忆缺陷，增加雄性小鼠的帕金森样行为，也就是说增加神经退行性病变的易感性。

神经退行性病变

帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏病等神经退行性疾病是老年人发病和死亡的常见原因。衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，随着全球预期寿命的增加，这些疾病的患病率正在增加。神经退行性疾病通常被定义为中枢神经系统神经元功能的进行性丧失，导致运动技能（比如步态，共济失调）、认知（比如记忆，执行功能）和行为（比如冷漠）相关的损伤。神经退行性疾病中神经元功能的进行性丧失通常是由蛋白质异常聚集引起的，比如淀粉样蛋白变性、tau蛋白病、突触核蛋白病等，这些异常聚集可诱导氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍和神经炎症，最终导致细胞凋亡。

神经退行性疾病的病理学受到多种因素影响。异常的蛋白质聚集是神经退行性病变的一个标志，每种神经退行性疾病都以特定蛋白质的聚集为特征，包括阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白，帕金森病中的α -突触核蛋白。尽管神经退行性疾病的临床表现和组织病理学特征不同，但病理蛋白的聚集诱导了类似的神经退行性病变过程。

例如，已知β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白定位于线粒体膜上，可通过引起线粒体损伤、破坏电子传递链、增加活性氧的产生以及诱导持续的神经炎症和谷氨酸兴奋毒性，阻止神经元的正常功能。但有趣的是，这些蛋白的敲除并不能治愈或改善神经退行性病变，反而会导致严重的运动（比如运动神经元退行性病变）、认知（比如空间和长期记忆）和行为异常（比如焦虑样行为）。因此，这些蛋白质在调节神经元形态和生理（比如神经生长和修复、细胞骨架支撑、基因表达调节和神经递质释放）中也发挥重要作用。虽然异常的蛋白质聚集是神经退行性疾病病理的基础，但其它机制也可能参与其中。

不同神经退行性疾病的症状不同，部分是由于与这些疾病有关的蛋白质的细胞和神经解剖学分布不同。例如，阿尔茨海默病早期的典型特征是新皮层、海马、内嗅皮层、杏仁核和梅纳特基底核的细胞丢失与神经原纤维缠结。这些大脑区域的萎缩可能导致记忆丧失、视觉空间障碍和执行功能障碍等，这是阿尔茨海默病患者常见的症状。

相反，帕金森病早期的典型特征是基底神经节（即尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和黑质）中产生多巴胺的细胞的丧失，这会导致帕金森病患者出现严重的运动功能障碍，比如震颤、运动迟缓、肌肉僵硬。 然而，随着神经退行性疾病的进展，大脑区域网络受到影响，导致神经退行性疾病在临床特征上有明显的重叠。因此，神经退行性疾病与其它精神问题存在共病并不罕见。例如，阿尔茨海默病和帕金森病通常与路易体痴呆、进行性核上性麻痹、血管性痴呆、大脑淀粉样血管病和抑郁症存在共病。

神经退行性疾病的患病率和临床表现存在明显的性别差异。例如，阿尔茨海默病在女性中更为普遍，而帕金森病在男性中更为普遍。患有阿尔茨海默病的男性往往表现出更多的攻击行为，有更多的共病，死亡率也高于女性；而女性往往表现出更多的情感症状（比如冷漠、抑郁、易怒、焦虑），认知能力下降，生存率要高于男性。在帕金森病方面，女性通常表现出较慢的衰退速度、较少的症状和延迟的帕金森病发病，而男性往往表现出更严重的运动功能障碍（即姿势不稳定、跌倒、步态障碍）以及执行功能障碍和处理速度降低。其它神经退行性疾病的患病率和临床表现也存在性别差异，比如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、额颞型痴呆和亨廷顿氏病。因此，性别是神经退行性疾病病理的关键因素。

免疫功能障碍在神经退行性疾病的病因学中发挥重要作用，免疫系统相关的性别差异可能介导神经退行性疾病的性别差异，特别是小胶质细胞数量和形态的性别差异。大鼠研究表明，在出生后第4天，雄鼠比雌鼠在顶叶皮质、海马和杏仁核中有更多的小胶质细胞。然而，这种影响在青春期被逆转，雌鼠比雄性表现出更多的小胶质细胞激活。小胶质细胞数量和形态的性别差异表明，在发育过程中可能存在性别特异性时期，比如青春期，小胶质细胞的过度激活可以对小胶质细胞和神经元功能产生持久的影响。在发育关键时期，小胶质细胞功能的破坏可能影响生命后期神经退行性疾病的发生。在发育的关键时期，激活的小胶质细胞数量增加可能是有害的，可能影响神经退行性疾病的发生。

另一个与神经退行性疾病的发生密切相关的因素是肠道菌群。

肠道菌群

人体肠道中生活着数以万亿计的微生物，包括细菌、真菌和病毒，它们具有维持生理稳态的各种功能，包括消化和吸收营养物质、发酵碳水化合物、合成维生素、调节免疫功能和抵御病原体。近年来，由于微生物组成分析技术的进步，人们对健康和疾病中肠道菌群的功能和结构的了解大大增加。

在健康个体中，肠道菌群主要由拟杆菌门和厚壁菌门的细菌组成，还包括少量变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭杆菌门的细菌。在肠道的不同部位，细菌的数量也不同。例如，结肠中含有高密度的拟杆菌科、普雷沃氏菌科、理研菌科、毛螺菌科和疣微菌科的细菌，而小肠中则含有高密度的乳杆菌科和肠杆菌科的细菌。有许多因素可以影响肠道菌群的组成，比如性别、遗传、种族、抗生素的使用、饮食和细菌感染等。肠道菌群失衡会对大脑功能和行为产生有害影响，并且与自闭症、抑郁、焦虑、阿尔茨海默病和帕金森病等各种疾病有关。

肠道菌群和大脑之间的双向交流被称为“微生物-肠-脑轴”。微生物-肠-脑轴由多种通路组成，包括中枢神经系统、自主神经系统和肠道神经系统。自主神经系统包括交感神经和副交感神经分支，这些分支由负责各种不自主生理过程（比如心率、血压、消化）的传入和传出纤维组成。传入信号从肠腔开始，通过脊髓、迷走神经和肠道通路到达中枢神经系统，而传出信号从中枢神经系统开始，到达肠壁。肠道菌群还可以通过产生一些生物活性分子，比如细胞因子、前列腺素和微生物抗原（即LPS）来影响中枢神经系统。这些分子可以穿过血脑屏障，直接影响中枢神经系统的功能。因此，体液和神经通路都参与微生物-肠-脑轴，并对大脑功能和行为产生深远的影响。

肠道菌群在神经发生、髓鞘形成、小胶质细胞成熟和血脑屏障形成等神经发育过程中起着至关重要的作用。例如，无菌小鼠和抗生素清除肠道菌群的小鼠海马血脑屏障通透性增加。此外，抗生素处理导致小鼠海马神经发生减少。同样，肠道菌群的缺失或改变可导致髓鞘形成和小胶质细胞功能异常。例如，无菌小鼠在某些脑区显示出大量未成熟的小胶质细胞，包括大脑皮层、胼胝体、海马体和小脑，在抗生素处理的小鼠中也是同样的结果。此外，无菌小鼠前额叶皮质的轴突髓鞘形成异常。这些神经发育过程的正常功能可以通过补充微生物代谢物（比如短链脂肪酸）和益生菌得以恢复。因此，肠道菌群在神经发育的调节中起着重要作用，在发育过程中对中枢神经系统可能具有保护作用，也可能具有有害作用。

肠道菌群的改变与神经发育障碍有关，比如自闭症谱系障碍和精神分裂症。据报道，自闭症谱系障碍患者和精神分裂症患者均存在肠道菌群失调。此外，这些神经发育障碍通常伴有胃肠道疾病，包括便秘、腹泻、腹痛、乳糜泻和肠易激综合征。恢复肠道菌群稳态可以帮助改善自闭症和精神分裂症的症状。总之，肠道菌群影响大脑功能，并可能介导神经发育障碍的发生和进展。

越来越多的证据表明，肠道菌群可以影响HPA轴的成熟和反应性。暴露于1小时束缚应激的无菌小鼠显示出更高水平的血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮。此外，在3周龄时重建肠道菌群可以逆转无菌小鼠的HPA轴反应性升高。然而，在6周龄时重建肠道菌群对HPA轴反应性没有影响。肠道菌群对HPA轴反应性的影响并不局限于血液标志物。无菌小鼠海马中某些糖皮质激素受体通路基因水平升高。

肠道菌群失调可增加直接影响HPA轴的生物活性分子的产生。例如，肠道菌群失调会上调细胞因子（比如TNF-α、IL-1β、IL-6）和前列腺素，它们随后可以穿过血脑屏障并激活HPA轴。此外，脂多糖和肽聚糖在肠道菌群失调中增加，是HPA轴的有力激活剂。因此，肠道菌群可以影响HPA轴的反应性，并在HPA轴的发育中发挥关键作用。

多项研究也表明，肠道菌群与焦虑和抑郁等压力相关疾病之间存在关联。焦虑和抑郁都与胃肠道疾病共病，比如肠易激综合征、克罗恩病、乳糜泻和溃疡性结肠炎。此外，无菌动物的研究表明，肠道菌群缺乏的小鼠表现出焦虑样行为减少，而无菌大鼠表现出焦虑样行为增加。有趣的是，用来自Balb/C小鼠的肠道菌群定植无菌的Swiss Webster小鼠会增加焦虑样行为，而用来自Swiss Webster小鼠的肠道菌群定植无菌的Balb/C小鼠会减少焦虑样行为。 在研究肠道菌群对抑郁样行为的影响时，也观察到类似的发现。例如，慢性不可预测的温和应激引起的肠道菌群失调会增加小鼠的抑郁样行为，将肠道菌群从应激小鼠转移到正常小鼠会导致小鼠的抑郁样行为增加。

肠道菌群失调与多种神经退行性过程有关，包括淀粉样蛋白的产生、炎症、氧化应激、短链脂肪酸合成受损以及肠道屏障和血脑屏障通透性增加。阿尔茨海默病患者和帕金森病患者都存在肠道菌群失调。此外，在阿尔茨海默病小鼠模型中，抗生素的使用可以减少神经炎症和淀粉样蛋白变性；在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型中，与无菌小鼠相比，野生型小鼠表现出更大的运动缺陷。因此，肠道菌群在阿尔茨海默病和帕金森病的发生中也发挥重要作用。

理论上讲，参与神经退行性疾病的蛋白质，比如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，可以以类似朊病毒蛋白的方式聚集和扩散到整个大脑。然而，关于这些蛋白质病理聚集的起源位置一直存在争议。在扩散到中枢神经系统之前，在肠道中就已经观察到了β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白聚集，因此，阿尔茨海默病和帕金森病的病理可能起源于肠道。在肠内分泌细胞内可以发现α-突触核蛋白的聚集体。α-突触核蛋白聚集体可以从肠道神经进入迷走神经，从而运输到大脑。

同样，在迷走神经中也观察到了β-淀粉样蛋白聚集物，因此，β-淀粉样蛋白向中枢神经系统的扩散可能采用类似的途径。小鼠研究也表明，切断迷走神经可以减少β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白在中枢神经系统中的病理扩散，因此，迷走神经作为参与神经退行性疾病的潜在通路发挥作用。因此，肠道菌群不仅可能影响神经退行性疾病的发病机制，而且可能是神经退行性疾病的起源部位。

总结

青春期是HPA轴和免疫系统等基本系统成熟的关键阶段，同时中枢神经系统也发生重大的重组和重塑。这些青春期的变化使中枢神经系统对压力源特别敏感，并可以增加其对日后发生神经发育障碍和神经退行性疾病的易感性，而肠道菌群的改变也与神经发育障碍和神经退行性疾病有关。

在青春期这一发育的关键时期，肠道菌群与神经退行性疾病之间的关系不得不引起重视。青春期是身体和心智迅速发展的时期，此时身体的各种生理机能都在经历显著的变化，肠道菌群在这个阶段也扮演着至关重要的角色。青春期的肠道菌群平衡对于维持身体的正常生理功能具有不可或缺的作用。健康的肠道菌群能够帮助合成和调节神经递质，比如5-羟色胺、多巴胺等，这些神经递质对于神经系统的正常运作至关重要。

在青春期，如果由于不良的饮食习惯，如过度摄入高糖、高脂肪食物，或者长期的压力、缺乏运动等因素，导致肠道菌群失衡，可能会引发一系列的炎症反应。长期的肠道菌群失调可能会破坏肠道屏障的完整性，使得有害的物质进入血液循环，引发全身性的炎症反应，增加神经退行性疾病的发病风险。

我们应该重视青春期孩子的肠道健康，家长往往更关注孩子的学业成绩和外在的身体发育，而忽视了肠道菌群对于青少年神经系统健康的潜在影响。加强相关知识的普及和教育，培养青少年良好的饮食和生活习惯，对于预防未来可能出现的神经退行性疾病具有深远的意义。

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