研究背景
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）预后很差。尽管采取最大范围安全切除、同步放化疗及替莫唑胺化疗等标准治疗手段，其中位无进展生存时间仅为6.9月，中位总生存时间为14.6月，12个月OS为61.1%（Stupp等，2005）。中位PFS和OS的时间差较短，提示肿瘤复发后的疗效非常有限。虽然电场治疗被证实可进一步改善PFS和OS，但由于肿瘤的弥漫性生长、经济原因和依从性问题，大多数患者在肿瘤复发时仍选择药物治疗（如贝伐珠单抗、替莫唑胺TMZ、洛莫司汀CCNU、PCV方案等）或最佳支持治疗。在大型医学中心就诊的患者首选入组临床研究，但并没有任何一种方案表现出生存优势。目前，GBM复发后的中位生存时间仅为6-8月，9个月OS仅为50%，迫切需要新的治疗手段。
甲苯咪唑（Mebendazole，MBZ）是一种抗蠕虫药物，在体外和体内研究中均表现出对胶质瘤细胞/动物模型的抗肿瘤活性。该药具有亲脂性，能穿透血脑屏障，口服给药，同时在长期应用于寄生虫治疗的过程中体现出较好的安全性。本研究前期进行的I期研究发现甲苯咪唑的安全性良好，未出现意外的严重不良事件。推荐剂量为：联合替莫唑胺和替莫唑胺同步放化疗时每次1600mg，每日3次。联合洛莫司汀时每次800mg，每日3次。在前期研究的基础上，本方案进入II期临床研究阶段，以探索甲苯咪唑联合替莫唑胺或洛莫司汀治疗复发GBM的安全性和疗效。
研究方法
本研究是一项随机II期临床研究，在印度Tata Memorial Center进行。入组患者为成人（≥18岁）复发GBM患者，ECOG评分0-3分。经过多学科会诊评估患者是否能接受挽救性再放疗，条件为：KPS评分≥60分、距第一次放疗时间至少2年、复发病灶局限于幕上且单发，体积中等。虽然减瘤手术是复发时的首选治疗，但并不作为强制。该研究排除过去3月内应用苯并咪唑以及停用TMZ三个月内肿瘤复发的患者。不符合再放疗条件的患者被随机分配至替莫唑胺+甲苯咪唑（TMZ+MBZ）和洛莫司汀+甲苯咪唑（CCNU+MBZ）两组。TMZ+MBZ组应用TMZ 200mg/m2 d1-5+MBZ 1600mg tid，Q4w，共计12周期直至疾病进展。CCNU+MBZ组应用CCNU 110mgd1+MBZ 800mg tid，Q6w，共计6周期直至疾病进展。
本研究的主要研究终点为9个月的总生存率，次要研究终点是无进展生存、安全性和生活质量。样本量估计采用A’Hern一阶段设计方法，P0为35%（即9个月OS为35%时治疗无效，无需进一步研究），P1为55%（即9个月OS为55%时值得进一步评估），参照BELOB研究的结果。经计算，每组需44名患者。如果任何一组有20名患者在治疗后9月仍存活，则该组值得进一步研究。
图1：研究流程图（部分）
研究结果
1、疗效
自2019年3月14日至2021年6月18日，共有88名患者入组，每组44人。TMZ-MBZ有43人纳入方案分析，CCNU-MBZ组有42人纳入（图1）。中位年龄41岁，IDH突变率为36.4%患者的基线特征如表1（详见原文）所示。所有患者既往都接受过手术和放疗，每组各有2名患者在放疗后未接受替莫唑胺化疗。
中位随访时间为17.4月，3名患者出现了方案违背。因此分析了85名患者的生存情况。在数据截止时，TMZ-MBZ组（共42人）有32名患者死亡，CCNU-MBZ组（共43人）有34名患者死亡。中位总生存期分别为6.7月和6.4月（无统计学差异，风险比0.99）（图2）。9个月总生存率分别为35.8%和46%。TMZ-MBZ组有39名患者出现肿瘤进展，CCNU-MBZ组也有39名患者出现肿瘤进展，两组的中位无进展生存时间分别为4.13和4.3月（无统计学差异）（图3）。
图2：两组患者的总生存率（绿色：CCNU-MBZ；橙色：TMZ-MBZ）
2、不良反应
表2（详见原文）列出了每组患者的不良事件。TMZ-MBZ和CCNU-MBZ组分别有37例（86%）和40例（95.2%）患者出现任何级别的不良事件。其中有8例（18.6%）和4例（9.5%）患者3-5级不良事件。但没有出现治疗相关的死亡。
图3：两组患者的无进展生存率（绿色：CCNU-MBZ；橙色：TMZ-MBZ）
3、减量和停药
在TMZ-MBZ治疗组中，有33名患者因疾病进展停药。3名患者仍在接受治疗，1名患者因不良事件（转氨酶和胆红素升高）停药，1名患者因疾病进展死亡。TMZ+MBZ治疗的中位周期数4个，MBZ无需减量，仅有1名患者TMZ需要减量。3名患者完成12周期治疗。在CCNU-MBZ治疗组中，有30名患者因疾病进展停药，1名患者仍在接受治疗，1名患者因血小板减少停药。CCNU+MBZ治疗的中位周期数为3个，MBZ无需减量，5名患者需减少CCNU剂量。4名患者完成6周期治疗。在进展后，有81.2%的患者接受最佳支持治疗，未继续进行抗肿瘤治疗。
4、生活质量对总生存的影响
入组患者中有23名ECOG评分为2-3分，预后较差，中位OS为5.67月。ECOG评分为0-1分的患者预后较好，中位OS为8.87月。在事后分析中，TMZ-MBZ组中ECOG评分为0-1分的患者中位生存时间为7.1月，9个月生存率为39.6%。CCNU-MBZ组中ECOG评分为0-1分的患者中位生存时间为10月，9个月生存率为57.9%。
讨论与结论
本研究是第一个利用甲苯咪唑治疗复发GBM的随机实验，本研究的目的并非为比较TMZ+MBZ和CCNU+MBZ这两种治疗方案孰优孰劣，而是与历史数据对比，在TMZ或CCNU的基础上联合MBZ是否能改善患者的生存。随机分组的优点在于两个队列的基线特征是平衡的。但无论是TMZ+MBZ还是CCNU+MBZ均未能提高复发GBM患者的9个月生存率。关键的EORTC 26101研究中，CCNU组的中位PFS为 1.5月，CCNU+Bev组的中位PFS为4.2月，后者与本研究的中位PFS相当，但本研究中患者整体较为年轻且IDH突变率较高。本研究的阴性结果可归因于多种因素，首先，本研究允许ECOG 2-3分的患者入组，占所有患者的28.6%，这一比例明显高于EORTC 26101和BELOB研究，这两项研究未纳入ECOG 3分患者，2分患者的比例为10.2%和11.5%。若对ECOG评分为0-1分的患者进行单独分析，CCNU+MBZ的9个月生存率相对较好。另外，本研究是在发展中国家进行的，患者在肿瘤进展后接受挽救性治疗的机会较少。有超过80%的患者复发后未接受抗肿瘤治疗，这一比例明显低于同类研究。也可能导致OS相对较低。第三，本研究未纳入再放疗的患者，而同类研究有部分患者在复发后接受再放疗，这可能对整体预后也产生影响。
本研究的不足之处在于，缺乏单独应用TMZ或CCNU的组别进行对照。但考虑到单独应用TMZ或CCNU对患者的获益有限，因此采取了联合用药的设计。虽然本研究并未证实MBZ联合TMZ或CCNU能够改善复发GBM患者的预后，但对于ECOG评分0-1分的患者，CCNU联合MBZ治疗具有进一步研究的潜力。
参考资料：Vijay M. Patil et al. Mebendazole plus lomustine or temozolomide in patients with recurrent glioblastoma: A randomised open-label phase II trial. eClinicalMedicine 2022;49: 101449
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撰稿：赵 赤
审校：张俊平
排版：郜志孟
