出品丨虎嗅科技组
作者丨苏北佛楼蜜
编辑丨陈伊凡
题图丨Nature
凭借新冠疫苗登上神坛的mRNA产业，背后却是一地鸡毛——专利战争从未停止。
当地时间上周五，在罕见病领域大放异彩的小核酸药物（RNAi）全球龙头公司Alnylam第三次起诉辉瑞和Moderna，指控二者侵犯了其脂质纳米颗粒 (LNP) 技术的专利权，并要求二者支付未指定的特许权使用费。
特权使用费的高低由销量决定，据公司财报披露的信息，仅2022年一年内，辉瑞凭借其新冠疫苗Comirnaty赚了378亿美元，Moderna从其新冠疫苗Spikevax中赚了184亿美元。由销售数据可见，Alnylam的授权费用堪称“天价”。
三足鼎立，拉起戏台子唱起了争夺专利的“赤壁之战”。
Moderna和辉瑞棋出一招，急忙给出了“否认三连”，认为Alnylam的商业模式建立在小干扰 RNA（RNAi）之上，与自己专精的mRNA领域截然不同，并辩称Alnylam的专利无效。
Alnylam迅速予以反击，称自己在十多年前开创了核心递送技术LNP，这对mRNA疫苗“必不可少”。此外，该公司还表示，曾在2014年讨论潜在合作时向Moderna提供了有关该技术的机密信息。
天价专利费让这个如朝阳般冉冉升起的新兴技术产业在隐秘的角落里岌岌可危，在革命性技术发展的背后，我们不得不开始审视“专利”这一略显“丑陋”的灰色地带。
到底在争什么？
8月1日，一年一度的RNA日，业界会在这一天给核糖核酸（RNA）送上属于自己的祝福和展望。
作为所有生命形式必需的四种主要大分子之一，在新冠疫情暴发之前，“RNA”和“mRNA”这两个术语从未进入公众词典。仅在一夜之间，当FDA正式批准mRNA新冠疫苗后，一切都变了。
从病毒序列发布到最终确定疫苗的序列，研发公司辉瑞/BioNTech和Moderna 仅用了两天时间，又仅用了25天就完成了第一批临床疫苗的生产，相比之下，其他技术路径的开发时间常常以“年”为单位。
现在，当我们展望未来时，mRNA 理所当然地处于聚光灯下。它开始变成制药和生物技术管道中的关键资产，不仅可以作为疫苗平台，还可以用于治疗遗传疾病、癌症免疫疗法和再生医学。人类开始用“一项了不起的壮举”形容mRNA技术。
mRNA代表“信使核糖核酸”或“信使RNA”，它是几种类型的 RNA 分子之一，包括 tRNA（转运 RNA）和 rRNA（核糖体 RNA）。
绝大多数人都非常熟悉DNA的概念，DNA包含人类的遗传密码，并且位于细胞的细胞核中，它是由糖磷酸主链和四个核苷酸碱基（腺嘌呤 (A)、鸟嘌呤 (G)、胞嘧啶（C)、胸腺嘧啶 (T)）组成的双链分子。
DNA中的核苷酸碱基的序列编码着我们的基因，而基因就是制造生命所需的数千种蛋白质的蓝图。在结构方面，RNA是一种类似于DNA的分子，因为它由糖磷酸主链（有一个额外的氧原子）和四个核苷酸碱基（ACGU 而不是ACGT，其中 U 代表尿嘧啶）组成。
mRNA在分子生物学的“中心法则”中扮演着重要角色。简单来说，中心法则描述 DNA编码的遗传信息如何转录（即复制）到mRNA分子中，然后mRNA携带此代码，将一种或多种特定蛋白质合成到我们的核糖体中，它充当着信使的角色，也因此得名。
核糖体就像制造蛋白质的小工厂，它们获取mRNA代码，对其进行翻译并生成蛋白质编码。因此，mRNA对生命至关重要，没有它，DNA的遗传密码将永远无法从细胞核中转化为我们赖以生存的数千种蛋白质。
然而，虽然医药研发领域近几年才开始利用mRNA，但事实上它的故事可以追溯到1960年代。
mRNA于1961年被发现，鉴于mRNA在遗传信息转化为蛋白质过程中的重要性，人们一直希望利用这一过程，并使用mRNA治疗遗传疾病。然而，直到20世纪90年代，mRNA疗法的研究才开始兴起，即便如此，合成mRNA的研究领域也遇到了诸多困难以及科学上的质疑。
从理论上讲，将mRNA作为疫苗这一想法是可行的，如果可以设计和合成mRNA（即合成 mRNA），人类就可以利用它来合成自己想得到的任何蛋白质。
例如，它可以替代蛋白质疗法，用于治疗因身体无法产生特定蛋白质而引起的遗传病（各种代谢紊乱）；或者用作疫苗，促使细胞产生一种可以被我们的免疫系统识别的抗原，就像新冠病毒SARS-COV-2表面的刺突蛋白和mRNA新冠疫苗一样。
然而，合成mRNA存在两个主要障碍。首先，mRNA远不如DNA稳定，它会在体内迅速分解。因此，将mRNA 递送到正确细胞中的正确位置十分困难，在运输过程中，RNA就已经裂解破坏。
其次，一旦合成的mRNA被输送到体内，就会引发过度的免疫反应，对患者造成严重后果。鉴于上述困难，在很长一段时间内，合成mRNA研究并没有像基因治疗和基因编辑那样受到重视。
然而，一些研究人员坚持了下来。在2000年代中期，经过十多年的努力，宾夕法尼亚大学的科学家 Katalin Karikó 终于解决了mRNA递送和免疫反应的问题。
她们发现了一种改变mRNA的方法，通过修饰部分mRNA核苷，使其本身不会触发免疫反应，并利用技术让mRNA不被分解地递送到体内。后来，Karikó担任另一家mRNA龙头企业BioNTech的高级副总裁，负责监督其 mRNA 项目。
从此，mRNA技术拥有了最为核心的两部分：(1) 传递系统； (2) 编码mRNA本身。
递送系统确保mRNA有效且安全地进入体内靶细胞。现在已经开发了几种用于 mRNA的递送系统，包括脂质、类脂质材料、聚合物和蛋白质衍生物。
最常用的递送系统之一是脂质纳米颗粒 (LNP)，辉瑞/BioNTech和Moderna的新冠疫苗均利用这一系统，使mRNA能够完整地输送到体内需要的地方。从广义上讲，mRNA技术的专利主要围绕上述两个方向，LNP则成专利争夺的“重灾区”。
可以这么形容，得LNP者得天下，失LNP者，将在这场竞赛中失去资格。目前，没有LNP专利，便会败北。
新冠疫苗引发的“乱斗”
递送和装饰这两项环节分别各自的专利格局，其知识产权网络非常复杂，并且被大量的合作伙伴关系和许可覆盖。然而，有几家关键公司在该领域处于领先地位，每家公司的市值都在数十亿美元：Moderna、BioNTech和CureVac是其中最大的三家，它们各自有mRNA产品在研，并手握大量mRNA专利组合。
Arcturus和Translate等公司在市场上也占有重要地位，市值超过10亿美元，并且正在开发多种产品。
在核苷修饰方面，宾夕法尼亚大学占据绝对的专利高地。不仅拥有多种mRNA修饰用途相关的专利，此外，Moderna和BioNTech的新冠疫苗都使用改良的核苷方法，并且两家公司都获得了宾夕法尼亚大学mRNA专利的“非排他性”许可。
当然，并非所有正在开发的mRNA产品都使用该核苷修饰方法。例如，德国生物技术CureVac的新冠疫苗使用的是未经修饰的天然mRNA。相对而言，修饰专利的所属权较为明确，而纷争多在LNP系统上蔓延。同样，Alnylam也不是第一个起诉Moderna侵权的公司。
LNP的早期研发由加拿大生物技术公司Arbutus与哥伦比亚大学合作开展。此后，有几家公司获得了LNP专利的许可。
2018年，Arbutus将其LNP技术的专利（不包括乙型肝炎）分拆给一家名为Genevant的公司，Arbutus的LNP专利看似已经得到妥善处理，但它从未逃离战场。由于仅仅给予辉瑞/BioNTech新冠疫苗LNP制剂的非独家许可，Arbutus和Moderna的专利之争就此埋下伏笔。
2022年2月28日，mRNA领域发起了第一起重大专利侵权诉讼，Arbutus向Moderna发起指控，称其旗下的新冠疫苗Spikevax侵犯了自己6项专利，包扩LNP技术等。
Moderna据理力争却惨遭败诉，让业界大跌眼镜，公司股价也随之大跌近10%。
仅仅两周后，本次事件的主角Alnylam也对Moderna和辉瑞分别提出索赔。同年7月12日，Alnylam火上浇油，再次分别起诉 Moderna和辉瑞侵犯第二项新授予的专利，这次主要针对整个LNP系统及其生产方法。上周五是第三次。
对于是否侵权双方各执一词，Alnylam认为辉瑞公司的每种新冠疫苗都含有该自己研发的阳离子脂质—— ALC-0315。Alynylam 解释称，ALC-0315 的化学名是（（4-羟基丁基）氮杂二基）双（己烷-6,1-二基）双（2-己基癸酸酯），而辉瑞公司的新冠疫苗的处方信息指出，每剂都含有这种相同的化学物质。
而对于Moderna 来说，尽管Moderna声称拥有自己的“专有脂质纳米颗粒递送系统”，但Alnylam表示，其递送系统“依赖于获得专利的Alnylam LNP 技术”，并且“Moderna脂质系统的生物降解性采用了获得专利的Alnylam LNP 技术。”
为了证明自己，Alnylam还进一步披露了有价值的啮齿动物和非人类灵长类动物药理学实验，这些实验表明其可生物降解 LNP在体内具有出色的消除效果，同时也显示出卓越的效力。
虽然都声称拥有自主研发的核心技术平台及专利，但最终结果如何只能等待法院的裁决。
诉讼背后，有一个现象值得注意。仅2022年一年，几乎所有关于mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）系统都有重大的专利诉讼案件，所有案例都与Spikevax或Comirnaty以及其加强针相关的销售有关，这些加强针是目前唯一能够产生收入的mRNA产品。它们正创造着销售神话，产生利益的同时也孕育着冲突。
战斗的结果可能会巩固各方在mRNA领域的市场领导地位，但mRNA领域相对年轻，创新仍在快速进行，随着公司争夺市场地位，在不久的将来似乎会有更多的专利挑战和潜在的侵权诉讼发生，一切或许才刚刚开始。
