核苷（酸）类似物（NUCs）被开发至今，它们的作用机理是减少HBV负荷，但由于肝细胞核中的cccDNA持久存在，HBV领域依然需要更前沿创新疗法以消除cccDNA。

乙肝制药前沿，组合探索机制互补，不同新候选者前景如何？

研发HBV药物之初，先要深入了解HBV及其生命周期各个步骤。HBV，属于嗜肝DNA病毒科家族中的一员，其基因组很短，通过病毒包膜蛋白与人牛黄酸钠共转运多肽（NTCP）之间的偶联进入人类肝细胞。Bulevirtide (Hepcludex®, BLV)，就是基于这一步骤研发的针对HDV的新机制药物，同时，针对HDV/HBV的临床研究也尚在进行中，全球较有代表性的是处在2期开发中的在研乙肝/丁肝新药HH-003。

新型可直接调降HBsAg抑制剂，常见于小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）。HBV siRNA分子方面，国外在研主要包括VIR-2218（Vir Biotechnology）、AB-729（Arbutus Biopharma）等，国内主要包括RBD1016（瑞博生物）、STSG-0002（舒泰神）等等，它们中多数均处在2期组合疗法临床开发之中以评价有效性和安全性，因为此类研究药物太多，1期之前的研究药物就不一一例举，通常此类siRNA都是开发为注射剂型。

HBV ASO分子方面，Bepirovirsen（GSK836）已于去年欧肝会发布的2b期B-Clear研究中期数据，引起业内关注，也是目前已正在开展第3期临床开发的ASO。今后，研究人员还将从该2期随访中得到停用GSK836之后的乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降的持久性数据。Bepirovirsen是英国葛兰素史克生物制剂（GSK Biologicals）与Ionis公司合作开发的乙肝新药项目。

除了Bepirovirsen之外，浩博医药（AusperBio）也正在开发同类靶点AHB-137，目前，AHB-137正在1期临床开发阶段。具备开发ASO技术的还有Aligos Therapeutics，曾经开发过ASO ALG-020572，但因安全性问题而停止。

核酸聚合物（NAPs），即乙肝表面抗原释放抑制剂，其作用机制是抑制HBV亚病毒颗粒组装与分泌。以上包含进入抑制剂、siRNA/ASO或NAPs，都是靶向HBV生命周期不同步骤进而开发新型化合物。Toll样受体激动剂，是朝着新型免疫调节剂方向研发，代表性候选药物有Selgantolimod（TLR-8激动剂GS-9688），目前正在一项2期组合临床开发中。

TLR-8激动剂，在以往全球科学研究中，这类候选者能够激活机体先天免疫反应，因而也被科研人员积极推向临床开发，全球也尚无同类新靶点药物上市，同时，该类靶点候选者也是开发抗肿瘤新药的方向。

小番健康结语：当您对全球在研各类靶点候选药物有一个初步认识后，应该可以看出它们有别于核苷类或干扰素的作用机制，通过siRNA+TLR激动剂或+治疗性乙肝疫苗组合疗法，可能在直接调降HBsAg负荷同时，促进或恢复免疫刺激反应，比如VIR公司的VIR-2218（siRNA）+TLR8+PD-1、VIR-2218+BRII-179。通过学习了解这些知识，您已能够大致理解为什么生物制药公司会进行上述候选者之间的组合使用以评估有效性和安全性，而不是和其他机制之间进行组合评价。