ATI-1428 和 ATI-1645，正处于临床前，是临床阶段生物制药公司（Antios Therapeutics）继续推进的两种乙肝新药。在在2022年的美国肝病学会年会（AASLD2022），研究人员继续带来了它们的新临床前数据。

乙肝在研新药ATI-1645，导致空衣壳降解，防止T细胞介导肝损伤

本研究指，新型超强衣壳组装调节剂在乙肝病毒感染小鼠模型中，可防止空衣壳的异常积累和相关 T 细胞介导的肝损伤。ATI-1428，是一种亚纳米（sub-nM）活性 II 类衣壳组装调节剂（CAM），可安全、持久地阻断乙肝病毒（HBV）在免疫转基因（HBV Tg）小鼠中的复制；

与其他 CAMs 不同的是，ATI-1428 在体内没有诱导乙肝核心抗原（HBcAg）表达的空衣壳（EC）在肝细胞浆中的异常积累。本研究中，研究人员扩大了对 HBcAg 特异性 CD8+T细胞存在下 EC 积累的功能后果的理解，并确定了另一种第四代 II 类 CAM（ATI-1645），它可能促进 EC 降解。

用 ATI-1428 或 ATI-1112（一种导致 EC 异常累积的 II 类CAM）按 每日 50毫克/千克（QD）治疗 HBV Tg小鼠 16天。在尸检解剖时（T细胞转移后第7天），评估抗病毒效力、药物或T细胞诱导的肝损伤和肝细胞（HCs）中的 HBcAg 分布，无论是否分裂，都是如此。ATI-1645，在 HepAD38 细胞、HBV感染的 HepG2-NTCP 细胞和 HBV Tg小鼠中进行了分析。非人类灵长类动物(non-human primates,NHP)，被用于分析 ATI-1428 和 ATI-1645 的口服暴露情况。

结果表明，在抑制HBV复制的同时，ATI-1428 和 ATI-1112 都没有引起肝损伤。在 ATI-1112 处理的小鼠中，T细胞转移诱发了较高的血清丙氨酸氨基转移酶峰值水平，但未能消除ECs，即便从有丝分裂后的 HCs 中也是核HBcAg阴性（见图和PMID：8057429）。

相比之下，ECs 经 ATI-1428 和T细胞处理的动物肝脏中消失了。ATI-1645 显示出亚nM的 EC50/EC90 效力曲线，对共价闭合环状DNA的建立具有低nM活性。在HBV Tg小鼠中进行的药代动力学（PK）/药效学分析和安全性/有效性研究表明，1645具有良好的 PK 和抗HBV活性。28天的 ATI-1645 治疗（50毫克/千克 QD）从大多数 HCs 的细胞质中清除了ECs，而没有任何药物或免疫介导的肝损伤。在 NHP 中口服这两种分子的 Cmax 和 AUC 都很高。

研究结论：ATI-1112 相关的细胞质 ECs 的异常积累使 HCs 对T细胞介导的杀伤敏感，并使这些颗粒在静止与有丝分裂后不继续复制HBV的 HCs 中存活。这表明，促进 ECs 积累的CAMs可能产生免疫组织学不充分的靶点。相反，ATI-1428或ATI-1645在体内行为的典型特征是缺乏细胞质 EC 积累，这不应干扰生产性T细胞介导的病毒清除。随后，1645 被确定为抑制超强HBV抑制剂，它可能会导致细胞质EC的降解，使其成为有前景的临床开发候选药物。

小番健康结语：以上是Antios公司在本届美肝会前描述的 ATI-1428 和 ATI-1645 临床前最新进展。Antios公司另外那款乙肝新药ATI-2173，目前正在2期评估中，没有出现在本届美肝会上。

ATI-1428或ATI-1645，都是Antios公司第4代II类衣壳组装调节剂，从机制上它们最主要区别是，ATI-1428不会诱导肝细胞中空衣壳异常积累，而ATI-1645具有促进空衣壳降解的能力，同时，它们都能够防止不必要T细胞介导的肝损伤。