弥漫性中线胶质瘤 H3K27突变型进展迅速，预后极差，中位生存时间约11个月左右，亟需寻找新的更有效的治疗方案。对此，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗团队开展了相关研究，回顾性分析了替莫唑胺联合阿帕替尼（一种抗血管生成靶向药）治疗弥漫性中线胶质瘤的疗效和安全性。相关结果于2024年6月发表在BMC CANCER杂志上。

研究方法

回顾性分析自2016年12月至2021年12月在首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗中心接受替莫唑胺联合阿帕替尼治疗的弥漫性中线胶质瘤H3K27突变型患者的临床数据，随访患者治疗结束后的生存情况，评估疗效、生存和安全性。

主要入选标准包括：年龄≥3岁；经免疫组化或基因检测诊断为弥漫性中线胶质瘤H3 K27M突变型；接受替莫唑胺和阿帕替尼联合治疗至少一个周期；治疗前KPS或Lansky评分≥50；治疗前完成标准放疗。

收集数据包括年龄、性别、KPS/Lansky评分、诊断时间、既往治疗、肿瘤部位、肿瘤大小、病理类型、分子病理特征、治疗情况、影像学、不良反应、进展日期、进展后治疗、生存情况等。

研究结果

1、基线特征

共32例患者纳入研究，中位诊断年龄为12.96岁（范围5.4-55岁），儿童（<18岁）22例，成人10例。16例新诊断，16例复发/进展。脑桥部位18例，丘脑9例，脑室4例，脊髓1例。儿童患者最常见的原发肿瘤部位为脑桥（16例，72.7%），成人最常见肿瘤部位为丘脑（5例，50%）。31例（96.9%）为H3.3突变，1例为H3.1突变。

2、疗效

如图1 所示。13例新诊断患者可评价疗效，2例获得部分缓解（PR），10例稳定（SD），1例进展（PD），客观有效率为15.4%，疾病控制率为92.3%。16例复发患者可评价疗效，2例PR，3例MR，16例SD，5例PD，客观有效率为31.3%，疾病控制率为68.8%。

图1. 29例有可评价病灶患者的疗效。

3、生存

中位随访时间为9.8个月（范围2.1-42.6个月）。治疗情况如图3（原文）所示。27例患者在方案治疗期间肿瘤进展，2例分别在治疗9个月和16.1个月后因个人原因停药，3例在治疗2年后停止治疗。

图3. 治疗游泳图。左侧为复发患者，右侧为新诊断患者。

所有患者的中位无进展生存时间（PFS）为5.8个月，中位总生存时间（OS）为10.3个月，1年PFS为17.2%，1年OS为42.9%。单因素分析结果显示，PFS和OS与复发、年龄、肿瘤部位和进展后抗肿瘤治疗有关。如图4所示，成人预后优于儿童（PFS 10个月vs 4.8个月；OS 36.7个月 vs 8.7个月）， 非脑桥部位肿瘤预后优于脑桥部位肿瘤（PFS 9.3个月vs 5.8个月；OS 30.4个月 vs 9.0个月），新诊断患者优于复发患者（PFS 9.0个月vs 4.8个月；OS 15.6个月 vs 7.8个月）。

图4. 生存曲线。A，不同年龄、肿瘤部位、复发状态、性别、播散状态之间的PFS差异；B，不同年龄、肿瘤部位、复发状态、复发后治疗、性别、播散状态之间的OS差异。

3例患者达到长期生存。PFS分别为29.0、25.9和27.3个月，总OS分别为39.8、30.4和36.7个月。但注意，这3例患者分别在停药后6.9、2.4和2.1个月后进展。

4、毒性

最常见的3级毒性是骨髓抑制，4级毒性包括中性粒细胞减少（2.12%）、血小板减少（2.12%）和蛋白尿（1.69%）。经对症治疗或减量治疗后，不良反应均得到缓解。

结论

本研究结果表明，替莫唑胺联合阿帕替尼可能是弥漫性中线胶质瘤有效的治疗方案，可能优于历史报道的替莫唑胺单药疗效，特别是在成人新诊断的非脑桥部位肿瘤，且该方案毒性可控。该方案值得在成人弥漫性中线胶质瘤中进一步研究。

参考文献：Li YA, Zhao C, Ge JJ, et al. Apatinib combined with temozolomide in diffuse midline glioma: a novel and effective therapy. BMC Cancer. 2024;24(1):754.

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